For successful cancer immunotherapy, immuno-suppressive tumor microenvironment must be overcome. Tumor-associated macrophages have emerged as one of the attractive targets of cancer immunotherapy due to their key role in contributing to immune suppression. Although studies have been successfully targeting the CD47 protein that are overexpressed on cancers and inhibits phagocytosis of macrophages, there are limitations that it is difficult to induce adaptive immune responses. In this dissertation, to maximize the anti-tumor immune function of macrophages, synergistic effects of anti-CD47 antibody to enhance the phagocytosis and STING agonist that promote the antigen presentation of engulfing macrophages, mediate adaptive immune responses were observed. Finally, anti-CD47 antibody STING agonist conjugate was developed and the effect of activating anti-cancer immune function of macrophages were evaluated.
성공적인 항암면역치료를 위해서 면역 활동을 억제하는 종양미세환경은 반드시 극복해야 할 과제이다. 특히, 종양미세환경 내에 존재하는 대식세포는 면역 억제 환경을 조성하는 핵심적인 역할로 인해 항암면역치료의 표적 중 하나로 떠오르고 있다. 암세포 표면에 과발현해 대식세포의 포식 작용을 억제하는 CD47 단백질을 표적으로 하는 연구들이 성공적으로 보고되고 있지만, 단순히 포식 작용에 그쳐, 추가적인 후천 면역 반응을 일으키기 어렵다는 한계점이 있다. 본 학위논문에서는 종양미세환경 내 대식세포의 항암면역작용 능력을 극대화하기 위해 CD47 신호 전달 체계를 억제해 대식세포의 포식 작용을 향상시키는 CD47 항체와, 동시에 포식 작용하는 대식세포의 항원제시능력을 활성화해 후천 면역 반응을 매개할 수 있는 STING 작용제의 상승 효과를 확인하고, CD47 항체-STING 작용제 복합체를 개발하여 대식세포의 항암면역작용 활성화 효과를 확인했다.
