Part 1. Development of Bioisosteric Replacement Strategy of $\gamma$-Lactone to NH $\gamma$-Lactam
While lactone is a common structural motif found in a variety of biologically active natural products and pharmaceuticals, their cellular and in vivo activities are often significantly labile due to the metabolic instability. In the present investigation, a new synthetic approach has elaborated on the conversion of various $\gamma$-lactones to the corresponding NH $\gamma$-lactams that can serve as $\gamma$-lactone bioisosteres. This approach consists of reductive C–O cleavage of a lactone to a carboxylic acid and then an Ir-catalyzed C–H amidation, offering a powerful synthetic tool for accessing a wide range of valuable NH $\gamma$-lactam building blocks starting from $\gamma$-lactones. The synthetic utility was further demonstrated by the successful late-stage transformation of complex bioactive molecules and the asymmetric transformation.
Part 2. Application of Bioisosteric Replacement for Development of Mutant(d746-750/T790M/C797S) Selective EGFR Inhibitors
Although the inhibitors of singly mutated epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase are effective for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), their clinical efficacy has been limited due to the emergence of various double and triple EGFR mutants exhibiting drug resistance. To improve the treatment of NSCLC, it has become urgent to identify the specific inhibitors of triple mutant EGFRs resistant to second- and third-generation EGFR inhibitors. Herein, I report the discovery of potent and selective inhibitors of the delE746-A750/T790M/C797S (d746-750/T790M/C797S) mutant EGFR via a two-track virtual screening and de novo design. A number of nanomolar inhibitors of the d746-750/T790M/C797S mutant were identified using 2-aryl-4-aminoquinazoline as the molecular core which is expected to make interaction with mutated Ser797 and Met790. Intensive medicinal chemistry efforts including bioisosteric replacement enabled development of new EGFR inhibitors showing a greater than 1000-fold selectivity for the d746-750/T790M/C797S mutant over the wild type as well as nanomolar activity against the mutant.
Part 1. 환원적 분해와 탄소-수소 아미드화 반응을 이용한 감마 락톤의 생물학적동등체인 감마 락탐으로의 생동등체 치환
감마 락톤은 천연물이나 생리활성 물질에 공통적으로 포함된 골격체이나, 생체 내 안정성이 떨어지기 때문에 생리 활성이 감소하는 한계가 있다. 이를 극복하기 위해 그 생동등체인 감마 락탐으로의 전환을 하는 새로운 합성 방법을 개발하였다. 탄소-산소 결합의 환원적 분해와 분자 내 탄소-수소 아미드화 과정을 이용하여 다양한 기질에서 전환이 일어나며, 이리듐 촉매의 선택에 따라 기존 방법으로 할 수 없었던 입체선택적인 감마 락탐을 합성할 수 있음을 관찰하였다. 복잡한 구조를 가진 천연물과 생리활성물질에서도 적용이 가능하며, 감마 락톤 형태에 비해 생리활성이 향상된 감마 락탐을 포함하는 브로모도메인 저해제를 개발하였다.
Part 2. 생동등체 치환 전략을 응용한 돌연변이(d746-750/T790M/C797S) 선택적인 표피성장인자 수용체 저해제 개발
표피성장인자수용체의 단일 돌연변이 저해제는 비소세포성 폐암의 치료제로 사용되어 왔으나 약물 타깃의 이중, 삼중 돌연변이로 인한 약물 내성이 발생하는 것이 보고되었다. 폐암 치료의 성공률을 높이고 야생형 표피성장인자수용체 억제에 따른 주입 관련 부작용을 극복하기 위한 삼중 돌연변이(d746-750/T790M/C797S) 선택적인 저해제의 개발이 필요하여 연구를 진행하였다. 타깃 삼중 돌연변이의 구조가 알려지지 않았기 때문에 상동성 단백질 모델을 기반으로 야생형에 없는 세린과 메티오닌 잔기와 결합을 형성할 수 있는 저해제를 구상하였다. 생동등체 치환 전략을 포함하는 의약화학적인 노력으로 삼중 돌연변이에 높은 선택성을 나타내며, 나노몰 수준의 활성을 나타내는 저해제를 개발하였다. ATP 경쟁 반응을 통해 ATP 결합자리에 경쟁적인 저해제로 작용할 수 있다는 것을 관찰하였다.
