Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders, which consists of symptoms, such as, social dysfunctions, as well as, repetitive and restricted behaviors. Many animal model studies, which have mimicked genetic mutations in human patients, suggest that synaptic dysfunctions could be a potent underlying mechanism of ASDs. However, it is unknown whether early postnatal developmental processes are involved in later pathogenic changes in the brain. In this study, I show that early correction of a dysregulated synaptic function in young mice prevents manifestation of autistic-like phenotypes in adult mice. Shank2-/- mice, displaying autistic-like behaviors―social dysfunction, repetitive jumping and hyperactivity―and reduced NMDA receptor function at post-weaning stages after postnatal day 21 (>P21), showed earlier NMDA receptor hyperfunction at an pre-weaning age (~P14). Moreover, early suppression of NMDA receptor function (P7-21) by memantine prevented later NMDA receptor hypofunction, social-interaction deficits, and hyperactive locomotion at juvenile and adult stage. Interestingly, mRNA level of oxytocin after early memantine treatment was highly increased in Shank2-/- brain. Acute nasal administration of oxytocin rescued social dysfunction in Shank2-/- mice. These results suggest that specific time-window in which unique synaptic deficits are present and the intervention of NMDA receptor activity at that period could be a potent strategy to prevent autistic-like phenotypes in Shank2-/- mice.
자폐 스팩트럼 장애 (ASDs) 는 신경발달장애의 하나로 사회적 상호교류와 의사소통의 결핍, 한정되고 반복되는 행동으로 나타난다. 자폐 환자의 유전적 돌연변이를 모사하는 다양한 동물 모델 연구로부터 시냅스 수준의 기능 이상이 ASDs의 원인이 될 수 있음이 알려졌다. 그러나 생후 초기의 발달 과정이 향후 뇌의 병리학적 변화에 어떻게 관여하는지 잘 알려져 있지 않다. 이 논문에서 본인은 생후 초기의 비정상적으로 조절된 시냅스 기능을 이른 시기에 교정함으로써 향후 성체에서 나타나는 자폐 유사 증상들을 예방함을 보였다. $Shank2^{-/-}$ 생쥐는 사회성의 결핍, 반복적인 점핑, 과잉행동 등의 자폐 유사 증상을 보이며 NMDA 수용체 기능이 생후 21일 이후 정상보다 감소해 있다. 그러나 이 생쥐는 생후 14일경에는 오히려 NMDA 수용체 기능이 증진되어 있었다. 또한 증진된 NMDA 수용체의 기능을 생후 이른 시기 (P7-21)에 메만틴으로 억제하여 향후 NMDA 수용체 기능의 감소와 사회성의 결핍, 과잉행동을 예방하였다. 흥미롭게도, $Shank2^{-/-}$ 뇌에서 메만틴 처리 후 옥시토신의 mRNA 수준이 상당히 증가하였다. 옥시토신을 일회적으로 비강 투여했을 때 $Shank2^{-/-}$ 생쥐의 사회성이 회복되었다. 이러한 결과는 종합적으로 특정 시기에만 존재하는 시냅스의 기능이상이 있으며, 이 시기의 NMDA 수용체 기능의 중재가 $Shank2^{-/-}$ 생쥐의 자폐 유사 행동의 잠재적인 예방 전략임을 제안한다.
