Desmoid tumor is a rare type of tumor of mesenchymal origin, constituting about 0.03% of all cancers. Desmoid tumor can be categorized into either sporadic desmoid tumor or familiar adenomatosis polyposis (FAP), depending on the mutation status of CTNNB1 and APC respectively. It is characterized by well differentiation and overgrowth of connective tissues. Of note, one of the most interesting feature is that desmoid tumor exhibits no metastasis, but instead, is featured by high local invasiveness and recurrence. Many researchers attempted to predict imatinib response using Whole-Exome Sequencing but no significant association was found. In this research, we performed Whole Genome Sequencing on desmoid tumor patients to profile mutations and discover genes or mutations that are associated with sensitivity to imatinib by investigating non-coding regions.
We identified NOTCH2 regulatory mutations as predictor of response of desmoid tumor to imatinib. Deleteriousness of those NOTCH2 mutations was correlated with NOTCH2 expression in an independent cohort. Previous researches suggest that NOTCH signaling pathway is associated with maintenance of mesenchymal stem cell, which has been suggested as the source of desmoid tumor and target of imatinib. Our result indicates that NOTCH2 regulatory mutations and change in NOTCH2 expression can serve as a predictor of response to imatinib in desmoid tumor.
데스모이드 종양은 섬유아세포에서 발생하는 희귀 종양으로 전체 암의 0.03%를 차지한다. 데스모이드 종양은 유전자의 돌연변이 상태에 따라 산발적 데스모이드 종양 혹은 가족성 선종성 용종증로 분류가 된다. 데스모이드 종양은 결합 조직이 과하게 자라고 분화한 것으로 잘 알려져 있는데 전이가 없는 대신 높은 침습성과 재발율을 보이고 있다. 데스모이드 환자들을 치료하기 위해서 대표적으로 쓰이는 약물은 이마티닙이다. 많은 연구자들이 데스모이드 환자들의 이마티닙에 대한 반응성을 예측하기 위해 엑손 시퀀싱을 진행했으나 유의미한 발견을 하지 못했다. 그래서 현재까지도 특정 데스모이드 환자들이 왜 이마티닙에 반응하는지는 알려진 바가 없다. 이 문제를 해결하기 위해 데스모이드 환자들에 대해서 총유전체 시퀀싱을 진행하여 환자들의 돌연변이 상태를 프로파일링했으며 이마티닙에 대한 반응성과 연관이 있는 조절인자 돌연변이와 유전자를 발굴하고자 했다.
그 결과, 노치2 조절인자 돌연변이가 이마티닙에 대한 반응성과 연관이 있다는 것을 밝혔다. 해당 돌연변이들의 해로움 척도는 노치2 발현량 변화를 대변할 수 있다는 것을 독립적인 환자군에서 증명하였다. 노치 신호는 간엽줄기세포를 유지하는데 중요한 역할을 하며 데스모이드 종양은 간엽줄기세포로부터 유래된다는 연구들이 있다. 이 연구는 노치2의 조절인자 돌연변이와 뱔현량이 이마티닙에 대한 반응성을 예측하게 해줄 수 있다고 제시한다.
