Angiogenesis is a multi-step process that requires coordinated migration, proliferation, and junction formation of vascular endothelial cells (ECs) to form new vessel branches. Major intracellular signaling pathways regulating angiogenesis have been well elucidated, but key transcriptional regulators that mediate the signaling pathways in response to extracellular stimuli and control EC behaviors are only beginning to be understood. Here, I show that LATS1/2-YAP/TAZ and MST1-FOXO1 cascades respond to extracellular angiogenic stimuli and facilitate vascular sprout formation. Mechanistically, in response to vascular endothelial growth factor (VEGF), YAP/TAZ activate actin cytoskeleton remodeling, an important component of filopodia formation. On the other hand, although MST1 is an upstream regulator of Hippo/YAP signaling, it is not activated by VEGF, rather phosphorylated by hypoxia. In addition, it does not rely on the Hippo/YAP signaling in ECs, rather promotes nuclear import of FOXO1 for augmenting transcriptional activity related to the polarity/migration-associated genes. Taken together, my data delineates independent couplings between extracellular stimuli and transcriptional regulators, VEGF-LATS1/2-YAP/TAZ and hypoxia-MST1-FOXO1, and illuminates their promoting roles in sprouting angiogenesis.
혈관신생은 혈관내피세포의 이동, 분열, 경계단백질의 성숙 등 혈관내피세포의 다양한 활동이 짜임새있게 조절되는 생명현상이다. 혈관신생의 복잡성을 설명하는 많은 세포내 신호전달체계가 밝혀졌지만, 여전히 단편적인 이해에 머물러있다. 이는 세포 외부의 환경적 변화에서 시작되는 혈관내피세포의 전사체 변화와 세포활동의 변화에 대해서 아직 밝혀진 바가 없기 때문이다. 본 연구에서는 LATS1/2-YAP/TAZ 와 MST1-FOXO1 신호전달체계가 세포외부의 변화에 반응하여 혈관신생을 유도함을 밝혀냈다. 혈관생성인자 (VEGF) 에 의해 활성화된 YAP/TAZ 는 세포골격의 재정비를 통하여 세족형성에 기여한다. 한편, MST1 은 Hippo/YAP 신호전달체계의 알려진 상위조절 인산효소임에도 불구하고 혈관생성인자에 활성화되지 않고, 저산소 (hypoxia) 에 의해 인산화된다. 더불어, MST1 은 Hippo/YAP 신호전달체계를 통하여 혈관신생에 기여하지 않고, FOXO1 전사인자의 핵내이동을 촉진하여 세포극성과 세포이동과 관련된 전사조절에 관여함으로써 혈관신생에 기여한다. 본 연구결과는 혈관신생과정에서 Hippo signaling 과 FOXO1 전사인자의 협력모델을 제시하였을 뿐만 아니라, 혈관신생에 있어 그동안 가려져있던 세포 외부의 환경적 변화와 혈관내피세포 내부에서 일어나는 전사체 변화의 연결고리를 밝혀내었다.
