Ciliopathies are clinically overlapping genetic disorders involving structural and functional abnormalities of cilia. Currently, there are no small molecule drugs available to treat ciliary defects in ciliopathies. My phenotype-based screen identified a flavonoid eupatilin and its analogs as lead compounds for developing ciliopathy medication. CEP290, a gene mutated in several ciliopathies, encodes a protein that complexes with NPHP5 to support the function of the ciliary transition zone. Eupatilin relieved ciliogenesis and ciliary receptor delivery defects resulting from deletion of CEP290. In the rd16 mice harboring a blinding Cep290 in-frame deletion, eupatilin treatment improved both opsin transport to the photoreceptor outer segment and electrophysiological responses of the retina to light stimulation. The rescue effect was due to eupatilin-mediated inhibition of calmodulin binding to NPHP5, which promoted NPHP5 recruitment to the ciliary base. My results suggest that deficiency of a ciliopathy protein could be mitigated by small molecule compounds that target other ciliary components that interact with the ciliopathy protein.
섬모병증은 일차섬모의 기능 및 구조 이상으로 인해 발생하는 다양한 유전질환을 말한다. 섬모병증은 인체의 다양한 기관에 영향을 미치며, 특히 망막과 신장세관 등의 기능 장해를 초래한다. 현재까지 이러한 섬모병증을 치료할 수 있는 약물은 개발되지 않았다. 저자는 세포기반 화합물 스크리닝을 통해 CEP290 변이에 의한 섬모병증의 치료후보물질인 Eupatilin을 발굴하고, Eupatilin이 치료효과를 나타내는 기전을 밝혔다. Eupatilin은 CEP290 결손세포에서 일차섬모의 형성과 막단백질의 섬모로의 수송을 촉진하였으며, Cep290 돌연변이를 가진 동물모델에서 Eupatilin의 투여는 시물질인 옵신이 광수용체 외절로 수송되는 것을 촉진하였으며, 광수용체 (원뿔세포)의 빛에 대한 반응을 회복시켰다. Eupatilin은 calmodulin과 결합하여 NPHP5-calmodulin 상호작용을 억제하며, 이를 통해 CEP290 결손세포에서 섬모 이행부위 (transition zone)의 기능을 일부 회복시킴을 확인하였다. 종합하면 이러한 결과들은 유전자치료를 우선적으로 고려하는 열성유전질환에 있어 약물치료의 가능성을 시사하며, 여러 섬모병증 치료제 발굴을 위한 플랫폼을 제시한다.
