In Alzheimer disease, memory impairment is the most prominent feature that afflicts patients and their families. Although reactive astrocytes have been observed around amyloid plaques since the original findings by Dr. Alzheimer, their role in memory impairment has been poorly understood. Here, we show that reactive astrocytes aberrantly and abundantly produce the inhibitory gliotransmitter GABA, by monoamine oxidase-B (Maob), and abnormally release the GABA through Best1 channel. In the dentate gyrus of mouse models of Alzheimer disease, the released GABA reduces spike probability of granule cells by acting on presynaptic GABA receptors. Suppressing GABA production or release from reactive astrocytes fully restores the impaired spike probability, synaptic plasticity, and learning and memory. In the postmortem brain of individuals with Alzheimer disease, astrocytic GABA and MAOB are significantly up-regulated. We propose that selective inhibition of astrocytic GABA synthesis or release may serve as an effective therapeutic strategy for treating memory impairment in Alzheimer disease.
알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인으로, 현재 완전한 치료법은 없는 반면 환자의 수와 그에 수반되는 사회적 비용은 매년 증가하고 있다. 병의 초기부터 발견되는 기억력 감퇴는 환자와 가족들을 괴롭히며 환자가 길을 잃고 실종되는 사례도 많다. 과거에는 신경세포의 결함이나 사멸을 기억장애의 독보적인 원인으로 주목했으나, 환자의 불규칙적인 증상 변화를 설명하기에는 불충분했다. 한편 비신경세포의 한 종류인 성상교세포가 알츠하이머 환자의 뇌에 축적된 아밀로이드 플라크 근처에서 반응성 성상교세포로 변화됨이 알려졌으나, 반응성 성상교세포와 기억장애의 연관성은 밝혀진 바가 없었다. 본 연구는 비신경세포 또한 정상적인 신경신호 전달에 중요한 역할을 수행한다는 최근 연구들에 착안하여, 반응성 성상교세포가 알츠하이머 기억장애의 주요 원인임을 규명하였다. 본 연구 결과에 따르면, 반응성 성상교세포는 세포 내 Maob 효소의 작용을 통해 억제성 신경전달물질인 GABA를 대량으로 만들어내고 Best1 통로를 통해 비정상적으로 방출한다. 방출된 GABA가 해마에서 신경세포의 GABA 수용체에 결합하여 정상적인 신경신호 전달을 방해하기 때문에, 신경세포의 발화와 시냅스 강화가 억제되고 결국 기억장애가 일어나게 되는 것이다. Maob 효소의 활성을 저해하여 반응성 성상교세포의 GABA를 제거하면 알츠하이머 모델 생쥐의 신경신호 전달과 기억력이 회복되는데, 이는 반응성 성상교세포의 GABA 생산이나 방출을 억제하는 것이 알츠하이머 기억장애의 새로운 치료법이 될 수 있음을 의미한다. 나아가 본 연구는 다양한 뇌 질환의 연구와 치료에 신경세포-비신경세포간 상호작용 변화 측면에서 접근할 필요가 있음을 시사한다.
