Surgical sutures are essential for most of surgery and treatments for injury. However, sutures elicit foreign body reactions and it leads to excessive inflammatory reactions. The intense inflammation causes inflammatory pain, impediment of wound healing and various wound complications. Traditionally, to manage these adverse events of suture, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are administered by oral route or injection. These administered drugs have low bioavailability and require repetitive administration. Furthermore, systemic exposure of NSAIDs can induce adverse effects. Here, we introduced a new strategy for a functional su-ture having efficient anti-inflammatory effect. We developed anti-inflammatory nanoparticles targeting macro-phages and coated them on the suture. The mannose-PEG nanoparticle showed greater and selective uptake effect for Raw264.7 macrophage cells. It also released diclofenac for about 4 days. These characteristics make nanoparticles to be remained in inflammatory tissues and to sustain release of anti-inflammatory drug. The man-nose-PEG nanoparticle coated suture showed higher anti-inflammatory effect than free diclofenac molecule coated suture. We used advantages of nanoparticles to resolve excessive inflammatory response and it showed significant efficiency compared to free drug molecule. It reveals the potentials of this approach for developing a new functional suture.
수술용 봉합사는 현재, 수술 후 봉합 과정과 외상 치료를 위해 필수적으로 사용되는 도구이다. 봉합사는 상처가 회복되기까지 상처 조직과 접한 채로 조직을 붙잡고 있어야 하기 때문에 좀 더 생체에 적합한 재료를 찾기 위한 노력이 많이 진행되었다. 그럼에도 불구하고 여전히 수술용 봉합사로 인한 이물 반응은 피할 수 없으며, 이는 과도한 염증 반응으로 이어지게 된다. 봉합사 주변의 염증 반응은 환자에게 통증을 일으키며, 상처 조직의 치유를 지연시키고 상처 합병증을 발생시킨다. 따라서, 환자의 편의와 원활한 상처 재생을 위해 항염증 약물의 투여가 필요하다. 항염증 약물은 전통적으로 경구투여나 정맥 주사 등을 통해 투여하게 되는데, 이 때 약물의 생체이용도가 낮고 혈중에서 금방 제거되기 때문에 반복적인 투여가 요구된다. 또한 항염증 약물이 전신에 노출되었을 때, 다양한 종류의 부작용을 발생시키는 것이 연구된 바 있다. 따라서, 봉합 부위에만 특이적으로 약물을 전달한다면 부작용을 막고 약물의 효율을 높일 수 있을 것으로 예상된다. 더군다나 약물 운반체로 널리 이용되는 나노입자를 이용한다면 약물을 염증 세포에 특이적으로 전달하여 약물의 조직내 잔류량을 높이고, 지속적으로 약물을 방출함으로써 낮은 양의 약물로도 높은 효율을 얻을 수 있을 것으로 기대된다. 결과적으로, 우리는 대식세포를 표적하는 나노입자를 봉합사에 코팅하여 항염증 기능성 봉합사의 효과와 가능성을 확인하였다.
나노입자의 크기에 따라 세포의 흡수 경향이 달라지므로, 최적화된 크기를 찾기 위해 100 nm, 200 nm, 330 nm 크기의 나노입자를 합성하여 비교해보았다. 100 nm 크기의 나노입자가 가장 흡수가 잘 되었으며, 330 nm, 200 nm 순이었다. 따라서 나노입자의 크기는 100 nm 로 최적화하여 진행하였다. 대식세포 표적 물질인 mannose 가 부착된 mannose-PEG 나노입자는 표적 물질이 결합되지 않은 나노입자보다 월등히 높은 세포내 흡수 효과를 보였다. 추가적인 실험을 통해서 이러한 흡수 증대 효과가 나노입자에 결합한 mannose와 세포의 mannose 수용체 간의 상호작용에 의한 것임을 확인하였다. Mannose receptor 에 결합한 나노입자는 대식세포 내로 흡수되며 라이소좀(lysosome) 으로 들어가는 것을 확인하였고, 이렇게 라이소좀 내로 들어간 나노입자는 생분해되며 지속적으로 약물을 방출할 것이다. 또한 이러한 효과가 섬유아세포에는 영향이 없고, 대식세포에만 특이적으로 작용함을 확인하였다.
나노입자에 항염증 약물인 diclofenac을 탑재하였을 때, 탑재량은 PLGA 질량 대비 약 1.5% 정도 되었고, 4일간 지속적으로 약물이 방출됨을 관찰하였다. 이 나노입자의 항염증 효과를 확인하기 위해 생체외 세포 환경에서의 프로스타글란딘 E2 (prostaglandin E2) 억제 효과를 측정하였다. Diclofenac만 처리했을 경우와 비교해서 diclofenac 탑재 나노입자가 프로스타글란딘 E2의 억제 효과가 뛰어남을 확인하였고, 이는 나노입자의 세포내 흡수 및 지속적인 방출 능력에 의한 것으로 판단된다. 이러한 효과는 mannose-PEG 나노입자를 코팅한 봉합사를 이용한 실험에서도 유사하게 나타났다. 결과적으로 우리는 나노입자의 특성을 이용해서 더 높은 효율과 지속적인 효과를 가지는 항염증 약물 전달체를 개발하였고, 이를 봉합사에 코팅한 후에도 특성을 유지하도록 하였다. 이를 통해 잠재적으로 높은 항염증 효과를 기대할 수 있는 항염증 기능성 봉합사를 제작하였으며 최종적으로 생체내 평가를 통해서 효과를 확인할 계획이다.
