Several diseases manifest metabolic anomalies in their progressions. Abnormal production or degradation of metabolites could damage the cell and eventually lead to disease pathogenesis. If we focus on genes associated with metabolic regulation, rather than metabolic changes, we can identify the cause of metabolic diseases and also prognostic genetic markers. Especially, a disease showing metabolic anomalies, colorectal cancer has been intensively investigated in this study. Abnormally produced bile acids could lead to the pathogenesis of colorectal cancer, but gene-level clues of bile acid anomalies to colorectal cancer have been incomplete. We suggested proteins of a new role to regulate metabolism, instead of metabolic sensors and metabolic enzymes, as bridge proteins, which link between metabolic sensors and metabolic enzymes. Based on our novel networkbased approach, such as a bridgeness metric, we could identify bridge proteins from a reference network, i.e., bridge network, that we generated and their significant prognostic ability in colorectal cancers. Unlike previous approach to identify prognostic genes, such as hypothesis-driven experimental approach and computational association studies, we could identify prognostic genes with their mechanistic relevance and prognostic abilities simultaneously. Therefore, we identified prognostic genes from bridge proteins that are related to bile acid anomalies and give novel insights to understand and cope with metabolic diseases.
인간에게 발병하는 다수의 질병들 중에 대사 이상을 수반하는 질병들이 존재한다. 생체의 요구와 관계없이 독성을 가진 대사 물질(예를 들어, 암모니아)이 필요이상 생성되거나, 필수 대사 물질(예를 들어, ATP)의 생성이 고갈될 경우, 그로 인해 세포 내 손상을 일으킬 수 있고, 결국 질병을 일으키게 된다. 하지만 현재 진행되고 있는 연구들은 대사 이상을 해석할 수 있는 유전자 수준의 정보를 획득하는 데에 한계를 보이고 있다. 해당 질병에서 나타나는 대사 물질 변화도 중요하지만, 궁극적으로 대사 물질의 변화를 조절하는 유전자를 확인하고, 해당 유전자의 이상을 확인할 수 있을 때에, 질병의 원인을 궁극적으로 규명할 수 있다. 뿐만 아니라 이를 통해서 임상적으로 활용할 수 있는 예후 마커 등을 발굴해 낼 수 있다. 본 연구에서는 대사 이상 질병의 원인이 될 수 있는, 유전자 후보를 발굴하고, 특히 해당 유전자 후보들의 예후 능력을 검증함으로써, 대사 이상 질병을 대처할 수 있는 유전자 식별 기술을 개발하였다.
본 연구에서는 대사 이상 질병 중 하나인, 대장암을 대상으로 연구를 진행하였다. 대장암은 과다 분비된 담즙산에 의해 발병하는 것으로 잘 알려져 있으며, 이와 관련된 다수의 유전자들이 분석되었다. 대사 물질의 조절에 관여하는 유전자에는 크게 2 가지가 알려져 있는데, 그 하나는 효소(enzyme)이며, 또 하나는 센서(sensor) 단백질이다. 담즙을 감지하는 센서 단백질인 Farnesoid X receptor 단백질이나, 담즙 생성, 분해를 담당하는 효소 단백질들에 이상이 생길 경우, 대장암이 발병한다는 연구가 보고되었다. 그러나, 실제 환자들에게 있어서 해당 유전자들의 변이의 빈도가 매우 낮으며, 그로 인해 대장암을 해석하는데 한계가 있고, 예후 마커로도 사용하기 어렵다. 본 연구에서는 효소, 센서 단백질 외에 대사 물질을 조절을 담당하는 유전자로써 가교 단백질 (bridge protein)을 새롭게 제시하였고, 해당 유전자의 특성을 확인하였다.
무엇보다 본 연구에서는, 가교 단백질들을 확인하기 위해서, 새로운 네트워크 기반 연구 방법론을 고안하여 다수의 후보 단백질들을 추론하고, 예후 능력을 검증하였다. 기존의 예후 마커들은 생물학적 가설에 의해 실험적으로 소수의 단백질들을 발굴 및 검증하거나, 혹은 유전자 발현 프로파일 상의 연관성을 기반으로 하여 후보 유전자들을 확인하였다. 연관성 기반 방법론은 기저 메커니즘을 전혀 고려하지 않기 때문에, 약물 치료에 따른 예후 반응을 예측하기 어렵고, 실험적 방법론은 소수의 단백질만을 확인할 수 있기 때문에, 생물학적 가설과 관련돼있는 다수의 단백질들을 한번에 파악하는 데 한계가 있다. 본 연구에서는 새롭게 고안된 가교성(bridgeness) 수를 활용하여, 가교 네트워크 (bridge network) 내에 존재하는 다수의 가교 단백질들을 손쉽게 파악하였고, 또한 해당 가교 단백질들의 기저 메커니즘적 연관성 확인뿐만 아니라 예후 능력 까지도 검증하여 기존 연구 방법론들의 한계를 극복해내었다. 따라서 본 연구진은 대사 질병에 대한 새로운 네트워크 기반 예후 마커 방법론을 제시함은 물론, 대장암의 대사 이상과 관련된 유전자, 즉 가교 단백질을 발굴하여 예후 능력을 검증함으로써, 대장암 원인 규명 및 예후 예측 향상을 기대한다.
