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Unraveling the disease network based on the interplay between genetics and epigenetics in transcriptional regulation = 전사조절에서 유전학적, 후성유전학적 상호작용의 이해와 이를 통한 질병네트워크 연구
서명 / 저자 Unraveling the disease network based on the interplay between genetics and epigenetics in transcriptional regulation = 전사조절에서 유전학적, 후성유전학적 상호작용의 이해와 이를 통한 질병네트워크 연구 / Kwoneel Kim.
저자명 Kim, Kwoneel ; 김권일
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2015].
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초록정보

Epigenetics has enhanced our comprehension of cellular and physiological trait variations that are unex-plainable by genetics only. Furthermore, the interplay between genetics and epigenetics enables us to explain a myriad of biological mechanisms especially transcriptional regulation although it remains elusive. In this thesis, I constructed a global transcription network for breast cancer to increase the understanding of the interplay be-tween genetics and epigenetics at the systems level. First, I identified genetic factors regulating epigenetic chromatin accessibility through array-based geno-typing and targeted deep sequencing for open chromatin across the genomes of monozygotic twins. I found that somatic mutations caused chromatin discordance mainly by the disruption of transcription factor binding sites. Based on genetic association mapping of the chromatin differences, I identified 1,325 chromatin sites that were differentially accessible depending on the genotype of a nearby locus. These results suggest that epigenetic dif-ferences can control regulatory variations through interactions with genetic factors. Based on these findings, I developed a Bayesian probabilistic model and computational method to con-struct a global transcription network for breast cancer as a model. Large-scale genetic and epigenetic data of breast cancers were used to construct the network. I found that integration of the data was critical in recovering true biological interactions with increased coverage and specificity compared to using data separately. Distal chromatin interactions enhanced the performance of the model in particular. These findings indicate that genet-ic and epigenetic factors are highly interactive and cooperative in a global transcription network. Relying on the constructed network, I investigated the tumorigenic mechanism at the systems level. Transcriptional cancer drivers and risk genes were discovered based on the network analysis of somatic and genetic cancer-related variants. I observed that the risk genes were functionally downstream of the cancer drivers and were selectively susceptible to network perturbations by tumorigenic changes in their upstream cancer drivers. Notably, cancer risk alleles tended to increase the susceptibility of transcription of their associated genes. Meanwhile, recurrent regulatory mutations were discovered based on the target-wise epigenetic chromatin interactions. I found that the target genes exhibited a higher transcriptional effect in the network analysis when they had higher degree of recurrent regulatory mutations. The network analysis revealed that genetic risk factors increase transcriptional susceptibility to upstream cancer-driving changes, and that recurrent regulatory mutations renders target genes transcriptionally effective in tumorigenesis. In conclusion, genetics and epigenetics actively interact with each other in transcriptional regulation. I developed a global transcription network for breast cancer by exploiting this interaction. The global transcription network showed unprecedented performance in unraveling the regulatory complexity underlying tumorigenic mechanisms. I also expect that this approach apply can be used to elucidate the mechanisms of other complex genetic diseases.

후성유전학은 DNA 서열만을 대상으로 하는 유전학이 단독으로 설명하기 어려운 형질 차이에 대한 이해를 돕는다. 또한 유전학과 후성유전학은 전사조절 차원에서 상호작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 이에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 본 논문에서는 유전학과 후성유전학 간 상호작용에 대한 이해를 기반으로 하여, 유방암을 모델로 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하고 종양형성 기작에 대한 시스템 차원의 연구를 수행하였다. 먼저 유전학과 후성유전학 간 상호작용을 이해하기 위해. 일란성 쌍둥이의 열린 염색질 지역을 대상으로 차세대 염기서열 분석법을 적용하고 이 지역의 유전형 분석을 수행하여 염색질 접근도를 조절하는 유전 요소에 대한 연구를 수행하였다. 그 결과, 쌍둥이 쌍 내의 체세포 돌연변이가 전사인자 결합지역을 붕괴시켜 염색질 접근도를 변화시킴을 확인하였다. 또한 쌍둥이 쌍 간 염색질 접근도의 차이와 유전형 사이의 연관분석을 수행한 결과, 1,300 여 개 지역의 염색질 접근도 차이가 주변부 유전형과 상호 연관성을 가짐을 확인하였다. 위 연구를 통해 후성유전적 변이의 많은 부분이 유전형과 상호작용 함을 알 수 있다. 선행연구의 관찰에서 나아가 본 연구에서는 유전체와 후성유전체 데이터를 베이지안 확률론에 기반하여 모델링하고 전산학적 기법 및 기계학습을 도입하여 전체 유전자를 다루는 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하였다. 네트워크의 성능 평가 결과, 유전체나 후성유전체 데이터 각각을 모델링 한 경우보다 두 데이터를 통합하였을 때의 성능이 향상됨을 확인하여, 전사조절 기작을 더 깊게 이해하기 위해서는 유전학과 후성유전학의 개념을 통합하는 노력이 필요함을 확인하였다. 특히 전사조절 기작을 이해하는 데 최근 중요도가 부각되고 있는 원거리 염색질 상호작용이 네트워크 성능 향상에 결정적인 역할을 하였는데, 이는 전사조절 기작에 염색질 구조가 매우 중요함을 의미한다. 마지막으로 본 네트워크 기반의 분석을 통해 종양형성 기작을 시스템 차원에서 연구하였다. 돌연변이에 의해 종양형성에 직접적인 기여를 하는 것으로 알려진 암 드라이버 유전자 (cancer driver) 와 유전적으로 종양형성의 위험도를 증가시키는 것으로 알려진 암 소인 유전자 (cancer risk gene) 사이의 상호작용을 네트워크 기반으로 분석한 결과, 드라이버 유전자가 상위에서 소인 유전자를 특이적으로 전사조절 하는 양상을 관찰하였다. 이는 두 유전자가 종양형성에 각각 독립적으로 기여한다는 기존 보고와는 다른 새로운 결과이다. 이와 관련하여, 암 소인 유전자와 연관된 위험 대립 유전형에 암 드라이버 유전자의 발현 단백질 (전사인자) 이 높은 친화력으로 결합하여 두 유전자의 발현변화가 서로 특이적으로 감응하는 실례를 발굴하였다. 결론적으로, 본 연구에서 구축한 포괄적 전사조절 네트워크는 기존에 해석하기 어려웠던 다양한 전사조절 변화에 대한 시스템 수준의 폭넓은 이해를 가능하게 하였다. 나아가 본 논문에서 언급된 약물 반응에 의한 유전자 발현변화 분석 등을 개인 유전자 발현 변화 데이터에 적용할 시, 복잡성 유전질병을 대상으로 한 맞춤의학 연구에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBIS 15010
형태사항 v, 73 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 김권일
지도교수의 영문표기 : Jung Kyoon Choi
지도교수의 한글표기 : 최정균
수록잡지명 : "Genetic factors underlying discordance in chromatin accessibility between monozygotic twins". Genome Biology, v.15.no.5, R72
수록잡지명 : "Global transcription network incorporating distal regulator binding reveals selective cooperation of cancer drivers and risk genes". Nucleic Acids Research, in press,
Including Appendix
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 바이오및뇌공학과,
서지주기 References : p.
주제 epigenetics
genetic variants
global transcription network
distal chromatin interaction
tumorigenesis
후성유전학
유전변이
포괄적 전사조절 네트워크
원거리 염색질 상호작용
종양형성 기작
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