Human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a cancer with a dismal prognosis. The efficacy of PDAC anticancer therapies is often short-lived; however, there is little information on how this disease entity so frequently gains resistance to treatment. I adopted the concept of cancer stem cells (CSCs) to explain the mechanism of resistance and evaluated the efficacy of a candidate anticancer drug to target these therapy-resistant CSCs. I identified a subpopulation of cells in PDAC with CSC features that were enriched for aldehyde dehydrogenase (ALDH), a marker expressed in certain stem/progenitor cells. These cells were also highly resistant to, and were further enriched by, treatment with gemcitabine. Similarly, surgical specimens from PDAC patients showed that those who had undergone preoperative chemo-radiation therapy more frequently displayed cancers with ALDH strongly positive subpopulations compared with untreated patients. Importantly, these ALDH-high cancer cells were sensitive to disulfiram, an ALDH inhibitor, when tested in vitro. Furthermore, in vivo xenograft studies showed that the effect of disulfiram was additive to that of low-dose gemcitabine when applied in combination. In conclusion, human PDAC-derived cells that express high levels of ALDH show CSC features and have a key role in the development of resistance to anticancer therapies. Disulfiram can be used to suppress this therapy-resistant subpopulation.
췌관암은 항암치료의 효과가 크지 않은 예후가 매우 불량한 종양이다. 하지만, 췌관암의 치료 저항성이 어떻게 생기는지에 대하여 지금까지 알려진 바가 많지 않다. 본 연구에서는 종양줄기세포의 개념을 도입하여 췌관암세포가 항암제 치료 저항성을 어떻게 획득하는지 그 기전을 설명하고, 이러한 치료 저항성을 보이는 췌관암 종양줄기세포를 표적으로 하는 새로운 치료법을 제시하고자 한다.
우선 췌관암의 종양줄기세포의 특징을 갖는 일부 종양세포 군에서, 최근에 줄기세포 표지자로 알려진 아세트알데하이드 탈수효소 (acetaldehyde dehydrogenase, ALDH) 가 높은 수준으로 발현함을 확인할 수 있었다. 이렇게 ALDH가 높은 수준으로 발현하는 종양세포는 췌장암에 널리 쓰이는 젬시타빈 (gemcitabine) 이라고 하는 항암제를 처리하였을 때 더 높은 항암제 저항성을 보인다는 것을 확인 하였다. 같은 맥락에서, 수술적 치료만을 받은 췌장암 환자군에서 보다 수술 전 항암치료를 받은 췌장암 환자군에서 ALDH를 과발현하는 종양세포를 더욱 높은 빈도로 확인할 수 있었다.
특히, ALDH 과발현 종양세포군은 디설피람 (disulfiram) 이라고 하는 ALDH 억제제를 투여하였을 때에 세포사멸이 유도됨을 세포단위의 실험을 통하여 확인할 수 있었다. 이러한 ALDH 과발현 종양세포군에 대한 디설피람의 특이적 세포사멸 유도반응은 사람 췌관암 세포주를 이용한 이종이식 동물실험을 통하여 다시 확인할 수 있었는데, 흥미롭게도, 디설피람 단독으로도 유의미한 정도의 종양억제 효과를 얻을 수 있을 뿐 아니라, 매우 낮은 용량의 젬시타빈을 디설피람과 병용요범 으로 함께 투여하였을 때 훨씬 높은 용량의 젬시타빈 투여 효과와 같은 정도의 종양억제 효과를 얻을 수 있었다.
결론적으로, 본 논문에서는 ALDH를 과발현하는 췌장암 종양줄기세포군을 췌장암의 항암제 치료저항성을 유발하는 원인으로 설명하였고, 이러한 ALDH 과발현 췌장암 종양줄기세포를 표적으로 하는 디설피람 치료를 통하여 기존 항암제의 용량은 낮추고 효과적으로 종양을 제거할 수 있는 새로운 치료체계를 제시하였다.
