Dysiherbaine and Neodysiherbaine are a novel neurotoxic amino acid isolated from marine sponge Dysidea herbacea by Sasaki in 1997. Pharmacologically, Dysiherbaine is considerably valuable since it was found to be an agonist for glutamate receptors and more potent than domoic acid or kainic acid, so this could be one of major medicinal candidate for epilepsy, Huntington’s disease, and Alzheimer’s diseases. Dysiherbaine / Neodysiherbaine has unique skeletal structure of cis-fused hexahydrofuraopyran ring substituted with alanine amino side chain. By now 6 groups have been researched for synthesis of these compounds and showed difficulties for construction of congested stereocenters at C-4, 6, and 7 position. We designed a new strategy in view of the efficiency for setup these stereocenters utilizing diene metathesis pathway. Exploring the model compound we disclosed this could be the straightforward route, wherein the meta-substituted allyloxy oxabicyclo[2,2,1]heptene was transformed to cis-fused hexahydrofuraopyran structure through Grubb’s ROCM (ring opening-cross metathesis) route. With this satisfactory result we undertook the asymmetric formal synthesis of Dysiherbaine. The enantiopure allyloxy oxabicyclo[2,2,1]heptene structure was synthesized from Diels-Alder reaction between substituted furan and 1,2-trans-bis(phenylsulfonyl) ethylene, and followed by resolution of those diastereomers from O-acetyl-L-mandelic acid. The chirally pure meta-substituted allyloxy oxabicyclo[2,2,1]heptene was subjected to domino metathesis with vinyl acetate and Hoveyda-Grubb’s II catalyst to produce stereocontrolled hexahydrofuropyran core structure of Dysiherbaine and Neodysiherbaine. Side chain manipulation of vinyl acetate and double bond afforded Sasaki’s intermediate for 16 steps, 2.3% overall yield.
In 1988, Hanssen and Abraham reported the isolation of a novel triquinane sesquiterpene (+)-Ceratopicanol in agar cultures of the Ascomycete Ceratosystis piceae Ha 4/82, and proved to be indirect evidence for the biosynthetic origins of the entire class of cyclic sesquiterpenoid, hirsutene and related natural products via humulene cyclization cascade. The structure of ceratoicanol with two consecutive quarternary carbon centers has been a challenge to synthetic organic chemistry. Recently we developed a novel one pot sequential transformation that a pyrazole obtained through [2+3] cycloaddtion reaction of diazoalkane with allene produces TMM diyl for another [2+3]cycloaddition reaction with olefin to form a triquinane structure. Through the tandem reaction sequence, we completed the synthesis of racemic Ceratopicanol in 15 steps, and (+)-Ceratopicanol in 18 steps stereoselectively, 0.43% overall yield. The stereochemical outcome was rationalized by theoretical calculation
디시허베인은 새로운 신경세포독성 물질로서 해양해면인 디시디아 허바시아에서 1997년 마이크로네시아에서 분리, 정제 되었고 구조가 밝혀졌다. 네오디시허베인 역시 같은 해면에서 2001년에 사사키에 의해서 분리 되었다. 디시허베인의 경우는 렌덴펠디아 콘드로드라는 해양해면에서 기생하고 있는 시아노박테리아 주변에 많은 농도로 분포 되고 있는데 이를 바탕으로 디시허베인류의 화합물은 박테리아의 대사 산물로 예상되고있다. 약리작용의 측면에 있어서는 위 두 물질은 글루타메이트 리셉터로서 뇌의 중추신경계에 효과적으로 작용할 수 있는 물질로서 기존에 알려진 카이닉에시드나 도모익에시드 보다 더 효과적인 물질로 밝혀졌다. 그러므로 이 물질을 연구하는 것은 글루타메이트 리셉터의 비정상적인 작용으로 생길 수 있는 질병인 간질, 헌팅턴병, 알츠하이머병 등에 대해 새로운 약학 후보 물질의 개발로 의미가 있다. 디시허베인과 네오디시허베인은 동일하게 헥사하이드로 퓨로피란 구조가 시스형태로 굽어 있으며, 디시허베인의 경우 아미노산을 두 개 갖고 있는 구조이며 이러한 구조적 특이성 때문에 여러 연구 그룹에서 합성을 시도하였다. 비대칭 전합상의 경우 사사키 그룹을 포함하여 6 개 팀이 합성하였고, 반합성의 예도 발표 되었다. 현재까지 사용된 합성 방법의 주요 논제는 퓨로피란 구조에서 4번 위치의 4차 탄소의 입체선택성과, 시스 구조의 6, 7번 탄소가 시스로 입체 선택성을 가질 수 있도록 조절하는 것이었다. 대부분 출발 물질로 당류 화합물에서 분리된 피란 구조로부터 5번 탄소의 입체 선택성을 가져오고, 에폭시의 열림 반응이나, 친핵성 2차 치환 반응을 통해 퓨란 구조에 있는 4차 탄소의 입체 선택성을 만들었다. 단계별로 키랄 센터를 만들어 갔기 때문에 현재까지의 합성에 있어서 대부분의 경우는 효과적인 입체 선택성을 부여하지 못하고, 낮은 순도의 선택성으로 전합성이 진행되었다. 우리는 이와 다른 새로운 합성 방법을 시도하였는데 새로운 방법으로는 고리화 구조에서 그럽스 반응 즉 이중결합 메타티시스 반응을 활용하는 방법이다. 이를 활용하면 퓨로피란 구조에서 4번, 6번, 7번 탄소에서 입체 선택성을 갖는 구조를 한 단계의 반응으로 효과적으로 합성할 수 있는 장점을 갖는다. 즉 옥소노보닌의 3 번 위치에 알릴 옥소 작용기를 가진 물질을 출발 물질로 활용하여 그럽스 촉매로 반응시키면 연속적으로 이중결합 메타티시스 반응이 진행된다. 이 반응은 고리 열림 반응 후 연속해서 알릴 작용기와 고리 닫힙 반응이 진행되고, 초산 비닐 화합물과 다시 한번 교환 반응이 진행되는 방식으로, 출발 물질인 옥소 노보닌 알코올을 입체 선택적으로 합성한다면 한 단계로 디시허베인과, 네오디시허베인의 핵심 구조를 만들 수 있다. 입체 선택적인 옥소 노보닌 구조를 효과적으로 합성하기 위해 딜스알더 반응을 이용하여 2 번 위치에 치환된 퓨란과, 여러 가지 종류의 친다이엔체를 실험 하였다. 그 결과 2-부틸디메틸실릴옥시메틸 퓨란과 트렌스 비스 페닐설포닐 에틸렌의 경우가 효과적으로 옥소 노보닌 알코올 구조를 만들 수 있음을 알아 냈다. 이로부터 메타 위치에 치환체를 가진, 입체적으로 순수한 옥소 노보닌 알코올을 얻기 위해서 키랄 유도체를 만델릭산으로부터 합성하고, 이를 재결정 및 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 메타 치환된 옥소 노보닌 알코올 구조를 성공적으로 합성하였고 이 구조로부터 퓨로피란 구조를 그럽스 촉매로 도미노 메타티시스 반응을 통해 합성할 수 있었다. 생성된 화합물의 이중결합을 다이올과, 에스터 작용기로 변환시켜 사사키의 중간체까지 성공적으로 합성을 완료하였으며, 이전 분석 자료의 광학 편광 회전 값에도 기준 값과 근접한 물질로 합성을 16 단계에 걸쳐 총 2.3% 수율로 완료하였다.
쎄라토피카놀은 쎄라토시스티스 피시라는 공팡이의 대사 산물로 분리된 화합물로 1988년 한센과 아브라함이 구조를 밝혔고, 메타가 1991년 리모닌으로부터 전합성에 성공하여 그 입체 구조가 (+) 임을 밝혔다. 아직 구체적인 약리 작용은 알려져 있는 것이 없지만, 선형 트리퀴난 화합물 종류가 진통 효과가 있음이 알려져있다. 특히 쎄라토피카놀은 휴뮬린을 원료로 공팡이 등의 대사 작용으로 허수틴으로 합성 되는 생화학적인 경로를 밝혀주는 물질이다. 중간 단계에서 파생된 물질에서 만들어질 수 있는 화합물로써, 이러한 생화학적인 대사 작용이 유효함을 보여주는 증거가 된다. 쎄라토피카놀의 구조가 4 차 탄소 3 개가 존재하는 물질로 메틸 치환체가 있는 4 차 탄소 두 개가 시스 구조를 이루는 특이한 구조를 나타낸다. 구조적 특이성 때문에 메타가 전합성에 성공한 이후에 6개 연구팀에서 합성을 진행하였고, 여러 합성 방법론을 제시하였으나, 입체 선택적인 합성의 경로는 메타의 합성이 유일하다. 우리는 이 선형 트리퀴난 화합물의 합성을 위해 트리메틸렌메탄 다이일을 이용한 합성법을 활용하였다. 트리메틸렌메탄 다이일은 라디칼이 2 개로 존재하는 구조로 이를 활용하면, 다이일 중간체가 이중결합과 [2+3] 고리 첨가 반응을 통해 연이은 5 각형 선형 구조를 효과적으로 합성할 수 있다. 트리메틸렌메탄 다이일을 만들기 위해서는 첫 단계로 다이아조 화합물과 알렌 화합물이 분자내 1,3-고리화 반응을 통해 피라졸린 화합물을 만들고, 열에 의해 질소가 제거되면 트리메틸렌메탄 다이일이 만들어지는데 다시 연속적으로 이중결합과 반응해서 목표로하는 트리퀴난 화합물을 만들 수 있다. 쎄라토피카놀의 알코올의 입체 선택성을 주기 위해 (S)-옥사자보롤리딘 촉매를 활용하여 키랄 알코올을 만들고, 위의 연속 고리화 첨가 반응을 위해 하이드라존 화합물을 만들어 분자내 고리화 반응을 수행한 결과 4:1의 비율로 원하는 쎄라토피카놀을 성공적으로 합성할 수 있었으며, (18 단계에 걸쳐 0.43% 총 수율) 편광 특성 등의 분석 자료도 일치하는 것을 확인하였다
