In acute viral infection, CD8+ T cells perform important role in immune responses against virus. CD8+ T cells recognize and lyse virus-infected cells, and secrete anti-viral cytokines to clear virus. When CD8+ T cells are unnecessarily over-activated, severe host injury results (CD8+ T cell-mediated immunopathology). To elucidate the mechanism by which CD8+ T cells injure the host in acute viral infection, Acute hepatitis A (AHA) was selected. Severe CD8+ T cell-mediated liver injury occurs during AHA. Serum alanine aminotransferase represent liver injury objectively.
In current study, it was demonstrated that in acute phase of AHA, liver injury strongly correlated with ac-tivation of CD8+ T cells. Cytotoxicity of activated CD8+ T cells might mediate liver injury. We found that during AHA, CD8+ T cells specific to hepatitis A virus (HAV)-unrelated viruses such as influenza virus, Epstein-Barr virus (EBV), or cytomegalovirus (CMV) became activated even in the absence of EBV or CMV reactivation. It means that non-HAV-specific CD8+ T cells are able to be activated without T cell receptor (TCR) engagement.
Unexpectedly, the severity of liver injury correlated with the activation of these non-HAV-specific T cells, not with activation of HAV-specific T cells. In contrast, viral clearance correlated with HAV-specific T cell response, not with activation of non-HAV-specific T cells. These findings implicate the distinct role of HAV-specific and non-HAV-specific CD8+ T cells during AHA.
To know how non-HAV-specific CD8+ T cells were activated independent of TCR engagement, cytokines were measured in AHA patients. Serum IL-15 increased significantly in AHA patients and HAV-infected cells produced IL-15 which induced antigen-independent activation of CD8+ T cells similar to phenotype of activated CD8+ T cells in AHA.
In AHA, the activated CD8+ T cells could be recruited to the effector site via CXCR3. IL-15-activated CD8+ T cells or CD8+ T cells derived from HAV-infected liver exerted NK-like cytolytic activity triggered by NKG2D and/or NKp30 without TCR engagement. Hepatocytes of HAV-infected liver overexpressed NKG2D ligands and, thus, could be cytolytic targets during HAV infection. We report a human viral disease in which host injury is attributed to NK-like cytolytic activity of IL-15-activated CD8+ T cells not specific to the infecting virus.
급성 바이러스 감염에 대한 면역반응에서 CD8+ T 세포가 중요한 역할을 수행한다. CD8+ T 세포는 바이러스에 감염된 세포를 인지해 직접 세포독성 (cytotoxic) 작용을 하거나, 항바이러스 사이토카인 (cytokine)을 분비해 바이러스를 제거한다. 이러한 CD8+ T 세포의 작용이 필요 이상으로 과도하면, CD8+ T 세포에 의한 숙주 손상이 심하게 일어날 수 있다 (CD8+T cell-mediated immunopathology). 급성 바이러스 감염에서 CD8+ T 세포가 숙주 손상을 일으키는 기전을 연구하기 위해, 급성 A형 간염을 선택하였다. 급성 A형 간염은 A형 간염바이러스 (hepatitis A virus; HAV) 자체보다는, CD8+ T 세포에 의해 심한 간손상이 발생하며, 혈청 alanine aminotransferase (ALT)로 간손상을 객관적으로 정량화할 수 있는 장점이 있다.
본 연구에서 급성 A형 간염에서 간손상이 CD8+ T 세포의 활성화 정도와 강한 양의 상관관계가 있음을 확인하였고, 활성화된 CD8+ T 세포의 세포독성 작용이 간손상을 매개한다는 결과를 얻었다. 또한 활성화된 CD8+ T 세포 중에서, HAV와 무관한 인플루엔자 바이러스 (influenza virus; IAV), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus; EBV), 거대세포 바이러스 (cytomegalovirus, CMV)에 특이적인, 즉 HAV에 특이적이지 않은 (non-HAV-specific) CD8+ T 세포의 활성화가 관찰되었다. 그리고, 급성 A형 간염 환자에서, EBV나 CMV의 재활성화 현상이 없는 경우에도 EBV-, CMV-특이 CD8+ T 세포는 활성화되어, T 세포 수용체 자극 없이도 CD8+ T 세포의 활성화가 일어남을 확인하였다.
숙주를 감염시킨 바이러스에 특이적인 CD8+ T 세포가 숙주 손상을 일으킨다는 기존 연구들과는 달리, 본 연구에서는 간손상 정도는 HAV-특이적인 CD8+ T 세포가 아닌, HAV에 특이적이지 않은CD8+ T 세포의 활성화 정도와 유의미한 양의 상관 관계가 있었다. 반면, 바이러스 제거는 활성화된 HAV에 특이적이지 않은 CD8+ T 세포보다는 HAV에 특이적인 T 세포 반응과 관련성을 보여 두 CD8+ T 세포에 서로 다른 역할이 있음을 알 수 있었다.
급성 A형 간염에서 HAV에 특이적이지 않은 CD8+ T 세포들이 활성화하는 기전을 파악하기 위해 환자들에게서 사이토카인을 측정하였다. 환자의 혈청에서 IL-15가 증가해있었으며, HAV에 감염된 간세포는 IL-15를 생산하였다. IL-15는 특이적 항원 없이도 CD8+ T 세포를 활성화하여 급성 A형 간염 환자의 CD8+ T 세포와 유사한 표현형을 유도하였다.
급성 A형 간염에서 활성화된 CD8+ T 세포는 CXCR3를 이용하여 염증 반응이 있는 곳으로 이동할 수 있는 것으로 생각되며, IL-15에 의해 활성화된 CD8+ T 세포와 HAV에 감염된 간에서 얻은 CD8+ T 세포는 T 세포 수용체(T cell receptor; TCR)에 의하지 않고도, NK 세포처럼NKG2D와/또는 NKp30에 의한 세포용해작용을 보였다. 그리고, HAV에 감염된 간세포뿐만 아니라 감염되지 않은 간세포 역시 NKG2D 리간드를 많이 발현하고 있으며, HAV 감염 시에 CD8+ T 세포의 세포용해작용의 표적이 될 수 있음을 확인하였다.
본 연구를 통해, 우리는 감염 바이러스에 특이적이지 않은 CD8+ T 세포가 IL-15에 의해 활성화되어 NK 세포와 같은 세포용해작용을 통해 숙주 손상이 일어날 수 있음을 보였다.
