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Characterization, stability, and pharmacokinetics of sibutramine/β-cyclodextrin inclusion complex = 베타-시클로덱스트린과 시부트라민 포접체의 특성분석, 안정성 및 약력학
서명 / 저자 Characterization, stability, and pharmacokinetics of sibutramine/β-cyclodextrin inclusion complex = 베타-시클로덱스트린과 시부트라민 포접체의 특성분석, 안정성 및 약력학 / Yon-Youn Hwang.
저자명 Hwang, Yong-Youn ; 황용연
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2012].
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The sibutramine/β-cyclodextrin (β-CD) inclusion complex was prepared through the solution method as a potential stabilizing carrier for unstable sibutramine base. The formation of inclusion complex between sibutramine and β-CD was characterized via differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffraction (XRD), and 1H nuclear magnetic resonance (NMR). From the NMR spectra and the assay for the optimized sibutramine/β-CD inclusion complex, the molar ratio of sibutramine base and β-CD in inclusion complex was expected to be 1:2. The thermal and photochemical stability of sibutramine was effectively increased through its complexation with β-CD comparable to stable salt form of sibutramine hydrochloride monohydrate. Furthermore, molecular modeling explained that the host-guest size match and the hydrogen bond interaction between sibutramine and β-CD or two β-CDs played two major roles in the formation of tight inclusion complex and stabilization of sibutramine, which kept the labile N,N-dimethyl group of sibutramine from being exposed to degradable environments. The present study suggested that the inclusion complexation with β-CD is a promising method to develop a sibutramine base-loaded product with improved stability. The oral dosage form of sibutramine/β-CD complex pharmaceutically equivalent to reference drug, Reductil® was developed in this study. The solubility of sibutramine showed that the main strategy for formulation development of sibutramine/β-CD complex was to increase solubility or dissolution rate in weak acidic condition. From the compatibility study, major excipients such as diluents, lubricants, disintegrants and a solubilizer was selected for formulation development. The formulation was optimized for the kind and amount of compatible excipients via dissolution testing. The decisive excipient influencing dissolution rate of sibutramine in weak acidic condition was lactose monohydrate and citric acid as diluent and pH modifier, respectively. The optimized formulation of sibutramine/β-CD complex showed similarity to reference drug, Reductil® from a viewpoint of difference factor (f1) and similarity factor (f2) values. The oral dosage form of sibutramine/β-CD inclusion complex could claim shelf-life of 24 months in blisters strips from the long-term and accelerated stability results. The oral dosage form of sibutramine/β-CD inclusion complex in this study could provide a strong rationale for equivalence to reference drug in efficacy and stability. Bioavailability of the two metabolites in terms of both rate and extent of absorption showed equivalence between oral dosage form of sibutramine/β-CD complex and reference product. After being administered to humans, sibutramine was rapidly metabolized to N-mono-desmethylsibutramine (M1) and N,N-didesmethylsibutramine (M2), which are the predominant pharmacologic effects of sibutramine. The analytical method achieved good sensitivity and specificity for the simultaneous determination of two active metabolites in human plasma. The AUC and Cmax values of M1, M2 and their summation for the sibutramine/β-CD complex were all within the predefined bioequivalence range of 80 to 125 %, which means biological equivalence with Reductil® in considering that the effects of sibutramine are predominantly the result of the actions of M1 and M2. The result from this study suggested that a novel formulation of sibutramine/β-CD complex could be an oral delivery system with the equivalent stability and efficacy to the commercialized reference drug for treatment of obesity.

베타-시클로덱스트린이 시부트라민의 안정성을 개선하는 약물 전달체의 가능성을 확인하기 위하여 시부트라민/베타-시클로덱스트린의 포접복합체를 제조한 후, 포접복합체가 형성되었음을 시차주사열량 측정법, x-선 회절분석 및 핵자기공명법으로 확인하였다. 최적화된 포접체에 대한 함량시험 및 핵자기공명 스펙트럼으로부터, 시부트라민과 베타-시클로덱스트린의 비율은 1:2로 예상되었다. 베타-시클로덱스트린과 포접으로 시부트라민의 열, 가수분해 및 빛에 대한 안정성이 안정한 시부트라민 염산염의 수준으로 개선되었다. 분자모델링 연구로부터 호스트-게스트 크기의 적합성 및 수소결합이 포접복합체의 형성 및 시부트라민의 안정화에 주요 역할을 했을 것으로 예상되었다. 즉, 시부트라민의 불안정한 관능기인 N,N-dimethyl이 베타-시클로덱스트린의 내부로 들어가 분해환경에 노출되지 않는 것이다. 본 연구는 베타-시클로덱스트린에 의한 포접체의 형성이 시부트라민의 안정성을 개선하는 약물전달체로서 효과적인 방법임을 보여주었다. 용해도 시험 및 흡수를 고려할 때, 시부트라민/베타-시클로덱스트린의 경구제 개발의 전략은 약산성에서 포접복합체의 용해도 및 용출속도 증가이었다. 부형제와 적합성 연구로부터 희석제, 활택제, 붕해제 및 가용화제에 해당하는 후보 부형제를 선정하였고, 부형제의 종류 및 양은 용출시험을 통하여 최적화하였다. 희석제인 유당 및 가용화제인 구연산이 약산성에서 용출속도에 영향을 미치는 결정적인 부형제로 확인되었다. 유사성 인자 및 차별성 인자를 고려할 때, 최적화된 시부트라민/베타-시클로덱스트린의 처방은 대조약인 리덕틸과 용출이 동등하였다. 실온 및 가속 조건에서 안정성 시험으로부터 시부트라민/베타-시클로덱스트린의 경구용 처방은 24개월 동안 보관 시 안정할 것으로 예상되었다. 본 연구로부터 시부트라민/베타-시클로덱스트린의 경구제는 대조약과 동등한 약효 및 안정성을 보일 것으로 기대되었다. 시부트라민/베타-시클로덱스트린 포접체의 경구제 처방과 시판 중인 대조약에 대하여 시부트라민의 두 가지 활성대사체의 생물학적 이용율을 흡수속도 및 흡수량 측면에서 평가하였다. 사람에게 경구 투여 후 시부트라민은 빠르게 약리활성을 나타내는 desmethylsibutramine 및 didesmethylsibutramine로 대사되었다. 분석법은 두 가지 대사체에 대하여 우수한 감도 및 특이성을 보였다. 두 가지 각각의 활성대사체 및 활성대사체의 합에 대한 혈중농도 하 곡선면적 및 최대혈중농도는 80 내지 125%로서 생물학적 동등성 범위에 속하였다. 본 연구는 시부트라민/베타-시클로덱스트린 포접복합체가 대조약과 동등한 수준의 안정성과 유효성을 갖는 신규한 경구용 약물전달체임을 증명하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 12017
형태사항 ix, 109 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 황용연
지도교수의 영문표기 : Byung-Kwan Cho
지도교수의 한글표기 : 조병관
공동지도교수의 영문표기 : Yoon-Sung Nam
공동지도교수의 한글표기 : 남윤성
수록잡지명 : "Characterization, stability, and pharmacokinetics of sibutramine/b-cyclodextrin inclusion complex". Journal of Industrial and Engineering Chemistry, in press, in press(2012)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 References : p. 104-107
주제 cyclodextrin
inclusion
stability
formulation
sibutramine
베타-시클로덱스트린
포접
안정성
처방
시부트라민
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