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Self-Assembled nanostructures from poly(amino acid) derivatives and their application as drug delivery carriers = 폴리아미노산 유도체의 다양한 자기조립 나노구조체의 제조와 약물전달체로의 응용
서명 / 저자 Self-Assembled nanostructures from poly(amino acid) derivatives and their application as drug delivery carriers = 폴리아미노산 유도체의 다양한 자기조립 나노구조체의 제조와 약물전달체로의 응용 / Hyun-Jin Lee.
저자명 Lee, Hyun-Jin ; 이현진
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2009].
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초록정보

Amphiphilic molecules self-assemble into various structures such as spherical and cylindrical micelles, lamellae, and vesicles in aqueous medium, organic solvent, or a mixture of both of these items. Those diverse structural amphiphilic self-assemblies have been extensively studied for past decades due to their unique characteristics and the variety of applications in many areas including biomedical field. The research objective of this thesis is fabrication of various self-assembled nanostructures from poly(amino acid)-based amphiphilic graft copolymers and their biomedical applications as efficient delivery carriers. In chapter 2, a series of poly(2-hydroxyethyl L-aspartamide)-g-(L-lactic acid oligomers), PHEA-g-LA with various degree of substitution (DS) of LA, with unusual molecular design and new material basis was prepared and the self-assembling behavior and the aggregate structures were investigated. Spherical micelles and ultrasmall unilamellar vesicles were formed and the structural transformation according to the increase of DS was discussed in the view of hydrophilic/hydrophobic chemical composition and local and overall molecular geometry of the copolymer chains. By applying different aggregate-preparation method, the size of vesicles was altered and even micro-vesicles could be prepared. In chapter 3, vesicles from PHEA-g-LA studied in chapter 2 were manipulated as intracellular delivery carriers of doxorubicin??hydrochloride (DOX). To evaluate the predominance of ultrasmall size as delivery carriers, original ultrasmall nanovesicles and larger vesicles size-altered by adjusting the preparation method were both studied. Loading and release of calcein as hydrophilic model drug and water-soluble anticancer drug DOX were monitored and the release kinetics was analyzed in relevant with the hydrolytic degradability of the polymer. For more efficient delivery, cyclic RGD peptide was conjugated as targeting ligand selectively binding to the αvβ3/αvβ5 integrins over-expressed on the various cancer cells. For the intracellular DOX delivery by three different vesicular carrier systems, smaller size and surface-modification with cyclic RGD peptide showed advantageous effects. Since inorganic substances can offer unique properties which are not available from organics, it is one of the most major issues in the nanomaterial science to combine fabrication of novel inorganic, organic, and their hybrid matter with appropriate biomedical application such as biosensor and medical imagiing. One outstanding topic is magnetic resonance imaging (MRI) of lesion with magnetic nanoparticles as MRI contrast agent. In chapter 4, polymeric micelle-mediated spherical aggregates of ultrasmall magnetite (Fe3O4) nanoparticles with four different core diameters, 4, 6, 8, and 10 nm, were prepared. A unique, magnetite nanoparticle size-affected aggregation behavior was observed and the resultant physicochemical properties were fully explored. The most appropriate poly(amino acid)-magnetite micelles were applied as MRI contrast agent for glioma cells. Good stability in aqueous phase by PHEA surface and high T2 relaxivity by the tight localization of magnetite nanoparticles in micellar core would be advantageous for the practical in vitro/in vivo application.

본 연구에서는 폴리아미노산 구조의 친수성 생체적합성 고분자 poly(2-hydroxyethyl L-aspartamide) (PHEA)를 기반으로 하는 양친성 그라프트 공중합체들을 설계하고 그들의 자기조립을 통해 마이셀, 베지클, 폴리아미노산 shell-무기나노입자 core 구조의 하이브리드 마이셀 등 다양한 나노구조체들을 제조하여 이를 효과적인 나노전달체로서 응용하였다. 기반이 되는 공중합체의 효과적인 분자적 설계와 적절한 자기조립 공정의 적용, 적합한 변수 선정에 의해 위와 같은 다양한 나노구조체들의 제조 및 구조 제어가 가능하였고, 약물전달체로서의 효과를 높일 수 있었다. 제 2장에서는, 소수성의 L-lactic acid의 올리고머 (LA)가 접목된 형태의 양친성 그라프트 공중합체 PHEA-g-LA를 합성하고 수용액 상에서 안정하고 균일한 자기조립 나노구조체를 제조하여 그들의 구조변이를 연구하였다. 친수성 백본 PHEA에 대한 LA의 접목도 (DS, degree of substitution)를 변화시킴으로써, 공중합체의 친수성/소수성 화학적 구성 비율을 조절함과 동시에 공중합체 분자 사슬의 기하형태적 조절을 통해 자기조립체의 구조변이를 유도하였다. 자기조립체의 크기와 구조를 동적광산란과 투과전자현미경 분석을 통해 LA의 접목도가 증가함에 따라 20 nm 정도의 구형마이셀부터 50 nm 이하의 극히 작은 크기의 극소 단층 베지클이 형성됨을 관찰하였고 소각중성자산란 분석에 의해 자기조립체들의 정량적인 구조 정보를 확인할 수 있었다. 자기조립 유도 공정을 변화하여 150 nm 정도의 큰 베지클과 5 μm 정도의 거대 베지클의 제조도 가능하였다. 이중 블록 공중합체에 집중되어있던 자기조립체 제조 및 구조 변이에 대한 연구를 새로운 분자적 설계를 통해 그라프트 공중합체에 도입하여 극소 베지클 등의 새로운 자기조립체를 제조할 수 있있으며, 양친성 그라프트 공중합체 PHEA-g-LA의 생체적합성과 생분해성은 약물전달체로서의 후속 응용연구나 실용화를 위해 큰 장점으로 작용할 수 있겠다. 제 3장에서는 PHEA-g-LA 공중합체들이 제조하는 50 nm 크기의 베지클과 150 nm 크기의 베지클을 약물전달체로 응용하였다. 수용성 항암제 doxorubicin??hydrochloride (DOX)의 봉입 효율 측정하고, 방출 거동을 관찰하였으며 이때 방출 거동은 LA의 가수분해에 의한 베지클의 생분해성에 의한 것임을 power law model로 분석하였다. 암세포인 HeLa 세포에 대하여 세포내 전달 및 항암 약리 효과를 실험한 결과 50 nm 크기의 극소 베지클이 더 높은 세포내 전달 효과를 보임에 따라 최소 100 nm 이상의 크기를 보여주던 기존 연구들의 베지클보다 더 효과적인 세포내 전달을 기대할 수 있으며, 이 정도의 크기는 생체내 조건에서도 (in vivo) 유리하게 작용할 것이다. cyclic RGD 펩타이드로 극소베지클을 표면수식하여 암표적지향화 (cancer-targeting)를 부여하여 HeLa 세포 등에 대해 세포내 전달 및 항암 약리 효과를 실험한 결과 그 효과를 더욱 높일 수 있었다. 제 4장에서는, 기존의 유기소재에서 얻을 수 없었던 새롭고 뛰어난 기능성으로 인해 최근 각광 받고 있는 무기 나노입자들 중 대표적인 산화철 나노입자를 C18 사슬로 수식된 양친성 PHEA (PHEA-g-C18)의 마이셀로 봉입하여 친수성 PHEA shell-소수성 산화철 나노입자 core 구조의 MRI 조영전달체를 제조하였다. 이 때 산화철 나노입자의 크기를 4, 6, 8, 10 nm로 변화시키면서, 산화철 나노입자 자체의 특성과 그들이 각기 다른 크기와 정도 결집되면서 나타나는 특성의 복합적인 효과에 의해, 철 함량, 자기모멘트, T2 이완 등의 특성을 분석하고 최적 조영전달체를 선택할 수 있었다. 이를 glioma cell인 C6 cell에 MRI 조영제로서 응용하여 효과적인 MR image를 획득할 수 있었다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCBE 09023
형태사항 xi, 123 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 이현진
지도교수의 영문표기 : Jong-Duk Kim
지도교수의 한글표기 : 김종득
수록잡지명 : "Biodegradable polymersomes from poly(2-hydroxyethyl aspartamide) grafted with lactic Acid oligomers in aqueous solution". Macromolecules, v.39 no. 15, pp.4938-4940(2006)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명화학공학과,
서지주기 References : p. 110-117
주제 amphiphilic
self-assembly
drug delivery
poly(amino acid)
양친성
자기조립
약물전달
폴리아미노산
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