Complexity of biological system requires new approaches to understand its quantitative behavior. For this goal, I used computational simulation, and results gave important predictions for cellular kinetic relations.
In part Ⅰ, agent-based modeling(ABM) is used to understand intermitochondrial communication behavior. Reactive oxygen species(ROS) can induce injury in many intracellular components. Damaged mitochondria might produce more ROS, and these excess ROS affect neighbor mitochondria. Therefore, it is possible that loss of functions in only a small number of mitochondria affect whole cell by positive feedback loop. By using ABM, various behaviors and characteristics of this intermitochondrial network are detected. Previously, a key messenger molecule of this intermitochondrial network was considered as $O_2^{-}$. When distance to neighbor mitochondria is far, however, the messenger molecule of network can be changed to $H_2O_2$. With this result, it is shown how mitochondrial fusion/fission mechanism can protect cell from oxidative stress, or induce death.
In part Ⅱ, mathematical and computational methods are applied in caspase-3 activation system. Caspase-3 activation model is integrated in ordinary differential equation form, especially s-system format. To investigate the role of p20, I compared the model containing p20 and the one that lacks p20. Simulation results suggest the advantage of p20 containing system. With the help of p20, cells can protect themselves from weak death signal, and induce rapid apoptosis when strong death signal is arrived. P20 can act as a gatekeeper of cell life/death system by means of increasing bistability of caspase-3 activation process.
세포 내 신호 전달 시스템은 복잡하여, 계산생물학적 접근 없이는 내부의 함수 관계까지 파악하기 어렵다. 이러한 목적으로 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하였으며, 세포의 정량적인 동역학을 이해하고 예측하는 데에 중요한 결과를 얻을 수 있었다.
Part Ⅰ에서는 agent-based modeling(ABM)을 사용하여 미토콘드리아간 커뮤니케이션 양식을 분석하였다. 활성산소종은 미토콘드리아를 손상시키고, 손상된 미토콘드리아는 더 많은 ROS를 생산한다(ROS-inducing ROS release; RIRR). 따라서 일부 미토콘드리아의 기능이 손상되더라도 생산되는 ROS가 주변의 미토콘드리아를 손상시키므로 전체 세포가 영향을 받게 된다. ABM을 사용하여 미토콘드리아의 분포, 밀도, 활성도, 크기 등을 변화시켜가면서 이러한 미토콘드리아간 네트워크의 특성을 분석하였다. 심장근육세포에서 주된 messenger molecule은 superoxide anion(O2-)로 여겨졌었지만, 미토콘드리아의 세포내 밀도가 작거나 규칙적인 분포가 무작위로 흩어지면 hydrogen peroxide(H2O2)로 바뀜 알 수 있었다. 또한 산화성 스트레스를 받은 상황에서 미토콘드리아의 적절한 fusion/fission 과정은 미토콘드리아 네트워크에 의한 ROS positive feedback으로부터 세포를 보호할 수 있음을 발견하였다.
Part Ⅱ에서는 계산생물학 기법을 이용하여 카스파제-3 활성 과정 중 p20의 역할에 대해 규명하고자 하였다. 세포 내 대부분의 반응을 s-system 형태로 표현하여 카스파제-3 활성 과정을 모델링하였고, Matlab 7.0.1에서 시뮬레이션 하였다. P20의 정확한 역할 분석을 위하여 생체 내 실제 시스템을 모사한 모델과 p20이 없는 가상의 모델을 비교하였다. 세포에 유해 신호가 도달하면 카스파제-3이 활성화되는데, 유해 신호가 강할 때에는, p20이 있는 시스템에서 그렇지 않은 시스템보다 카스파제-3의 활성이 더 높게 나타났다. 반대로 유해 신호가 약할 때에는 p20이 있는 시스템에서 카스파제-3 활성 증폭 효과가 나타나지 않았으며, 오히려 카스파제-3이 활성화되는 데에 걸리는 시간이 p20이 없는 시스템에 비해 증가하였다. 직관적으로 보면 p20은 카스파제-3이 완전히 활성화되기 전의 중간 단계 물질에 불과하지만, 위의 결과는 p20이 존재하는 시스템의 장점에 대해서 말해주고 있다. P20이 있음으로 인해 약한 유해 신호로부터 세포를 보호하고 강한 유해 신호로부터 세포를 확실하게 세포자살로 인도할 수 있게 된다. 다시 말해, p20은 카스파제-3 활성 과정의 bistability를 증가시킴으로써 세포의 삶/죽음의 스위치 역할을 할 수 있다.
