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Synthesis and biological activity of novel bicyclic octadepsipeptides = 새로운 두 고리형 옥타뎁시펩타이드의 합성 및 생체활성에 관한 연구
서명 / 저자 Synthesis and biological activity of novel bicyclic octadepsipeptides = 새로운 두 고리형 옥타뎁시펩타이드의 합성 및 생체활성에 관한 연구 ; Asymmetric syntheses utilizing S-proline and S-indoline derivatives = 광학활성을 갖는 프롤린과 인돌린 유도체를 이용한 비대칭 합성에 관한 연구 / Yun-Bong Kim.
저자명 Kim, Yun-Bong ; 김윤봉
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2005].
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초록정보

Echinomycin is well known as a natural product and shows strong antibiotic activity. Its outer quinoxaline rings have an important role of bis-intercalating around the DNA, and the $C_2-symmetric$ peptide also has an interesting biological activity. Connection with the synthesis of echinomycin analogue, new quinoxaline antibiotics which have a cyclic octadepsipeptide but different inner bridge $(-CH_2-S-CH_2-S-CH_2-)$ have been synthesized. $C_2-symmetric$ cyclic octadepsipeptide have been prepared from tetradepsipeptide, Cbz-D-Ser[Ala-MeCys(Bam)-Me-Val]-OPa, as a key intermediate. New quinoxalyl compounds (66 and 69) were prepared from 55 through 3 steps. Their oxidized forms (67, 68, 70 and 71) were also prepared by oxidation with m-CPBA or dimethyldioxirane. 72-75 were modified by changing outer ring for increasing solubility. It is noteworthy that 66 had comparable cytotoxicity against solid cancer cells compared to echinomycin via novel signaling pathway but showed lower toxicity. Moreover, 66 is active VRE (vancomycin-resistant enterococci) within MIC range 0.5 -8.0 μg/ml (cf. echinomycin: 0.25 μg/ml). The disadvantage of echinomycin may be overcome by 66, analogues of echinomycin. The chiral ligands containing proline moiety was synthesized from (S)-proline (S)-indoline carboxylic acids. These chiral ligands have been examined in the catalytic asymmetric cyanation of aldehydes to give the corresponding cyanohydrin. The asymmetric cyanosilylation of aldehydes has been achieved by the catalysis of 10 mol % of chiral ligands and $Ti(OiPr)_4$ complex giving the corresponding O-TMS ethers of cyanohydrins in good yields with high enantioselectivities (R, up to 95% ee) under the mild reaction conditions. The catalyst complex of 101 and $110/Ti(OiPr)_4$ would be Lewis acids/base catalysis and the $C_2-symmetric$ ligands showed the best results and the opposite configuration (R).

이치노마이신은 매우 강한 생체독성을 가지고 있는 천연물로서 DNA에 삽입할 수 있는 퀴녹살릴 고리와 생체활성을 갖는 대칭형의 옥타뎁시펩타이드로 구성되어 있다. 우리는 이러한 외부의 삽입기능을 가진 퀴녹살릴 고리를 갖고 다른 결합 $(-CH_2-S-CH_2-S-CH_2-)$ 을 가진 새로운 옥타뎁시펩타이드의 유도체를 합성하였다. 대칭형의 고리형 옥타뎁시펩타이드합성의 핵심 중간체로서 Cbz-D-Ser[Ala-MeCys(Bam)-Me-Val]-Opa 를 이용하였으며 그 고리형 옥타뎁시펩타이드로부터 5단계를 거쳐 새로운 퀴녹살릴계 환형 뎁시펩타이드(66, 69)를 만들었다. 산화제로 m-CPBA또는 dimethyldiox irane을 이용하여 새로운 산화물(67,68,70 and 71)도 합성하였다. 용해도를 높이기 위하여 72-75를 합성하였다. 66 의 경우 고체 암세포에 대한 생체독성을 측정한 결과 이치노마이신에 근접한 독성을 보이며 새로운 신호체계를 통해 이루어짐을 알 수 있었다. 또한 vancomycin에 내성을 갖는 균에 대해 0.5-8.0 μg/ml의 MIC의 결과를 나다내었다. 이러한 결과로부터 66은 이치노마이신을 대체할 수 있는 물질로서 새로운 항암물질 후보임을 밝혀내었다. S-프롤린과 S-인돌린을 근간으로 하는 여러가지 카이랄 리간드가 설계 및 합성되었다. 이 리간드를 사용하여서 알데하이드의 비대칭 시안화 반응에 적용하여 상응하는 시아노히드린 화합물을 얻었다. 10mol%의 카이랄 리간드와 타이타늄아이소프로폭사이드와 금속착물을 만들어서 이것을 촉매로 벤자알데하이드에 시안화 시킨 반응이 좋은 화학적 수율과 입체선택성을 보여 주었다. (R, up to 95% ee). 105와 114의 타이타늄과의 착물은 루이스산/염기 촉매과정을 통해 R의 입체선택성을 보이고 아미노알콜의 경우에는 S의 입체선택성을 보임을 알아내었다.

서지기타정보

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청구기호 {DCH 05025
형태사항 viii, 117 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 김윤봉
지도교수의 영문표기 : Sung-Ho Kang
지도교수의 한글표기 : 강성호
수록잡지명 : "Synthesis and biological activity of new quinoxaline antibiotics of echinomycin analogues.". Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14, 541(2004)
수록잡지명 : "Stereofacial Control in Asymmetric Cyanosilylation of Aledehydes Catalyzed by Novel S-Proline Derivatives Titanium Complexes. ". Synlett., 미정(2005)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 Reference : p. 111-117
주제 Amino acids
quinoxaline antibiotics
asymmetric
아미노산
프롤린
인돌린
유도체
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