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Functional consequences of $IP_3$ receptor polymorphism = $IP_3$ 수용체의 다양성과 기능 변화
서명 / 저자 Functional consequences of $IP_3$ receptor polymorphism = $IP_3$ 수용체의 다양성과 기능 변화 / Sang-Hyeon Kim.
저자명 Kim, Sang-Hyeon ; 김상현
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2005].
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Anxiety in mice can be measured by behavioral reactivity to social or non-social stressors. These behaviors were compared by performing the resident-intruder test (social) as well as the light-dark transition and open-field tests (non-social) for the FVB, C57BL/6, and BALB/c lines of mouse. The three inbred lines showed significant differences in their responses to intruder mice. In order to obtain common factors, a principal component analysis was performed. Three factors, accounting for about 68 % of the total variance, were extracted from the scores obtained from the three behavioral tests. The first two major factors are primarily associated with the anxiety-related behaviors. One includes anxiety behaviors with a locomotive basis, while the other includes defecation measured in both anxiety tests. The third factor explains the three social behaviors, facial investigation, ano-genital investigation, and following, observed in the resident intruder test, although facial investigation is also moderately associated with the second factor. The results indicate that the behavioral responses to an intruder share a component distinct from anxiety-related behaviors. BALB/c mice showed a higher defecation than C57BL/6 under stress condition. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor $(IP_3R)$ regulates defecation rhythm in C.elegans. Thus, in order to investigate that the phenotypic variation is associated with functional differences of $Type 3 IP_3R (IP_3R3)$, which is major $IP_3R$ isofrom in the intestine, polymorphism was searched. Here, the natural $Pro^{335}Leu$ polymorphism of mouse $IP_3R_3$ was found between BABL/c and C57BL/6J. The functional differences between $Pro^{335}IP_3R_3$ and $Leu^{335}IP_3R_3$ were investigated with purified receptors reconstituted into proteoliposomes as well as with soluble ligand binding domains (LBDs). $Pro^{335}IP_3R_3$ exhibited significantly higher $IP_3-binding$ affinity and $IP_3-induced Ca^{2+}$ release than those of $Leu^{335}IP_3R_3$ in both forms of the receptor. Moreover, the polymorphic change caused differences in the effect of external $Ca^{2+}$ on $IP^3-induced Ca^{2+}$ release. The $Pro^{335}Leu$ substitution alters the conformation of soluble LBD as revealed by intrinsic fluorescence and circular dichroism spectra with or without $Ca^{2+}$. Moreover, QTL analysis indicates that the $IP_3R_3$ gene is included in confidence interval of significant and suggestive QTL for anxiety-related traits. The results indicate that the polymorphism of $IP_3R_3$ causes changes in receptor function, presumably affecting intracellular $Ca^{2+}$ signaling.

생쥐의 정서성은 사회적 또는 비사회적 스트레스의 반응으로 측정할 수 있다. FVB, C57BL/6J, BALB/c생쥐의 이러한 행동들을 resident-intruder test (사회적 행동 테스트)와 light-dark transition and open field test (비사회적 행동 테스트)를 통하여 측정하여 비교하였다. 이 세종류의 생쥐들은 intruder 생쥐에 대한 의미있는 행동의 차이를 보였다. 공통 요인을 추출하기 위하여, 주성분분석을 실시하였다. 그결과 total variance의 68% 를 설명해주는 3개의 요인이 추출되었다. 요인 1과 2는 정서성과 연관이 있었는데, 요인 1은 운동성을 기본으로 하였고, 요인 2는 배변현상을 포함하고 있었다. 비록 facial investigation 은 요인 2도 적당히 포함하고 있었지만, 요인 3은 facial investigation, ano-genital investigation, following 등 3개의 사회적 행동을 포함하고 있었다. 이러한 결과는 intruder 에 대한 행동 반응은 정서성과는 무관한 요인을 내포하고 있다는 것을 시사한다. BALB/c 는 C57BL/6J 보다 스트레스 상황에서 높은 배변횟수를 보인다. Inositol 1,4,5-trisphosphate 수용체는 $(IP_3R)$ 예쁜 꼬마선충에서 배변주기를 조절함이 보고되었다. 그러므로, 배변횟수의 차이가 Type 3 $IP_3$ 수용체의 $(IP_3R_3)$ 기능적 차이와 연관이 있는지 여부를 연구하기 위하여, 유전자 다형성을 찾았다. 본 연구를 통하여 BABL/c 와 C57BL/6J간에 $IP_3R_3$ 의 $Pro^{335}Leu$ 다형성을 찾고, 두종류의 수용체간의 기능적 차이를 연구하였다. $Pro^{335}IP_3R_3$ 은 $Leu^{335}IP_3R_3$ 보다 높은 $IP_3$ 부착 친화도를 보였고, 또한 높은 칼슘 분비활성도도 보였다. 또한 두 수용체는 서로 다른 칼슘에 의한 조절양상을 보였다. 두 수용체가 서로 다른 구조를 이루고 있음이 intrinsic fluorescence 와 circular dichroism spectra 으로 확인하였다. 끝으로 QTL 분석을 통하여 $IP_3R_3$ 유전자가 정서성과 연관된 형질을 조절하는 유전자 좌위의 유효범위 내에 존재 하였다. 이러한 결과들은 IP3R3 의 다형성이 수용체의 기능적 차이를 야기하고, 아마도 세포내의 칼슘 신호전달에도 영향을 줄 것이라는 것을 시사한다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 05020
형태사항 viii, 101 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 김상현
지도교수의 영문표기 : Chan-Kyu Park
지도교수의 한글표기 : 박찬규
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 Reference : p. 96-99
주제 $IP_3$ receptor
inbred mouse
anxiety
ligand-binding affinity
$IP_3$ receptor
생쥐모델
정서성
리간드 부착 친화도
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