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Synthesis of phosphonates as conjugated alkene precursors and heterocyclicnucleoside analogs = 컨쥬게이션된 알켄 전구체와 헤테로고리형 뉴클레오시드 유사체인 포스포네이트의 합성
서명 / 저자 Synthesis of phosphonates as conjugated alkene precursors and heterocyclicnucleoside analogs = 컨쥬게이션된 알켄 전구체와 헤테로고리형 뉴클레오시드 유사체인 포스포네이트의 합성 / Jung-Hwan Hah.
저자명 Hah, Jung-Hwan ; 하정환
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2003].
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First, several preparative methods were developed toward various phosphonate compounds such as allylphosphonates, β -carbonylphophonates, and 2-phosphonyl-2-cycloalkenones, which could serve as useful precursors for conjugated alkene compounds. Stereoselective synthesis of conjugated allylphosphonates was achieved from the corresponding aldehydes via successive reactions with vinyl magnesium bromide and diethyl chlorophosphite, followed by tandem rearrangement. The resulting compounds are useful intermediates to be applied in the synthesis of various dienes and polyenes. Various β -carbonyl phosphonates including keto, formyl, ester, thioester, amide phosphoante, were successfully synthesized in good yields through ozonolysis of substituted allylic phosphonates with subsequent reductive or oxidative workup. This route enlarges the availability of β -carbonyl phosphonates in terms of short reaction steps, mild conditions, and structural diversity. One pot ozonolysis and aldol condensationf of β -keto- ω -alkenyl phosphonates afforded novel 2-phosphonyl-2-cycloalkenones. Then, their reactivities were investigated to show that they could serve as a new kind of activated enones to induce stereoselective and uncatalyzed conjugate addition, and to facilitate the preparation of synthetically versatile 3-substituted-2-phosphonyl cyclic ketones. Moreover, the scope of their utility could be enlarged by the unique ability of phosphonyl group as a temporary activating group via addition-removal, or as a latent double bond via addition-olefination in one vessel. These interesting aspects may prove to be highly useful in the construction of functionalized and regioselectively substituted cyclic ketones for the further synthetic utilizations. Second, several heterocyclic nucleoside analogs of phosphontates were synthesized via epoxide opening and coupling with purine/pyrimidine base, for the search of novel antiviral compounds. γ, δ -Epoxyphosphonates were treated with base to generate carbanion at α -position, which then attacked the epoxide to make cyclopropane ring in a stereoselective trans manner. Then, the replacement of hydroxy group was achieved by Mitsunobu coupling reaction with purine base to yield cyclopropyl phosphonate analogs of nucleoside, which might have good biological property. When 1-acyl-3-butenylphophonate was treated with m-CPBA 5-hydroxymethyl-3-phosphonyl-4,5-dihydrofuran was obtained after basic work-up of the epoxidation reaction.. The resulting compounds were transformed to purine analogs under Mitsunobu conditions, while an indirect route was adopted to prepare pyrimidine analogs, where the hydroxy group was activated as the mesylate, and then was replaced with cytosine.

첫째, 비타민 A 또는 PPV등 재료적 측면과 생리활성적 측면에서 중요한 물질인 conjugated alkene합성에 유용하게 쓰일 수 있는 전구체로서 알릴 포스포네이트, 카보닐 포스포네이트, 그리고 고리형 비닐 포스포네이트의 합성법을 개발하고 반응성을 조사하였다. 알릴 포스포네이트 합성은 재배열법을 이용하였다. 기존에 알려진 재배열 반응은 200℃ 의 고온, 전이금속 촉매, 또는 빛 등의 조건이 필요하고, 또 두 세 단계를 거쳐야만 하는 번거로움이 있었는데 본 연구에서는 알데히드를 시작 물질로 하여 비닐 그리냐드 및 염화 포스파이트와의 반응, 그리고 50℃ 에서의 교반으로 다양한 구조의 알릴포스포네이트를 손쉽게 합성하였다. 특히, 기존 방법으로 만들기 힘들었던 conjugation된 알릴포스포네이트를 합성하여 PPV homolog 합성에 쓰일 수 있는 가능성을 보였다. 카보닐 포스포네이트 합성은 기존 방법들의 문제점들, 즉 구조 변형이 어렵고 대량화에 한계가 있다는 점을 해결하는 연구를 수행하여 그 결과 대량 반응에 응용될 수 있는 Arbusov 반응과 오존 산화 반응, 그리고 이어지는 산화 반응 또는 환원 반응을 이용하여 포밀, 케토, 에스터, 아미드, 싸이오에스터 등 다양한 구조의 카보닐포스포네이트 합성법을 개발하였다. 비닐 포스포네이트 합성에 있어서는 기존에 알려지지 않은 고리형 구조인 2-포스포닐-2-시클로알케논을 합성하고 그 반응성을 조사하였다. 순차적 오존 반응과 알돌 반응을 통해 탄소 고리에 비닐포스포네이트가 포함된 구조를 합성했으며 반응성 조사 결과 일반적으로 촉매가 필요한 conjugate 첨가 반응이 이 구조에선 촉매 없이도 쉽게 이루어지며, 또한 첨가 반응 직후 바로 포스포닐 그룹을 제거하거나 이중 결합 형성 반응을 진행시켜 conjugated enone을 쉽게 합성할 수 있음을 밝혔다. 이는 2-포스포닐-2-시클로에논의 포스포닐 그룹이 임시 활성화 그룹으로 작용함을 증명했다는 면에서 더 유용한 결과라 할 수 있다. 두번째, 새로운 구조의 heterocyclic nucleoside 유사체를 합성하였다. Heterocycle 화합물은 재료적 특성과 생리활성적 특성으로 인해 많은 관심을 받아 왔는데 그 중 nucleoside는 항바이러스성과 DNA 관련 소자 연구에서의 필요성 때문에 다양한 합성이 연구되어 왔다. 본 연구에서는 특히 변형된 nucleoside에 관심을 가졌다. 즉, 물에서 쉽게 분해되는 포스페이트 작용기 대신 쉽게 분해되지 않고 구조 변형도 용이한 포스포네이트가 치환되어 있으며, 효소에 의해 분해될 수 있는 오탄당 대신 다른 골격을 갖는 물질들을 합성하였다. 합성 경로는 에폭시 고리 열림 반응을 핵심 반응으로 이용하였다. 에폭시 작용기는 고리 열림 반응 형태에 따라 삼각형, 사각형, 오각형 등 다양한 고리 화합물을 형성하는데 본 연구에서는 γ,δ-에폭시 포스포네이트를 이용한 에폭시 고리 열림 반응으로 삼각형 탄소 고리 형성법을 시도하여 입체 선택적으로 시클로프로판 고리를 형성하였으며 그 결과물은 Mitsnobu 반응을 통해 nucleoside 유사체로 전환되었다. 또한 경로 변형을 통해 오각형 구조의 dihydrofuran을 형성하는 방법을 개발하였다. β 위치에 아실 그룹을 갖고 있는 γ, δ -에폭시 포스포네이트의 경우 에폭시 형성 반응 이후 염기 처리를 통해 바로 에폭시 고리 열림 반응이 진행되는데 이 때 위의 경우처럼 시클로프로판이 합성되지 않고 대신 다이하이드로퓨란이 형성되는 것을 발견하여 반응 조건을 최적화하였다. 그렇게 얻어진 결과물들은 Mitsnobu 반응 또는 mesyl 그룹 치환 반응을 통해 purine/pyrimidine 유사체로 전환되었다. 요컨대 본 연구에서는 conjugated alkene의 유용한 전구체인 다양한 포스포네이트 물질 및 새로운 구조의 heterocyclic nucleoside 유사체의 합성이 개발되었다

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 03019
형태사항 iv, 115 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 하정환
지도교수의 영문표기 : Hee-Youn Lee
지도교수의 한글표기 : 이희윤
수록잡지명 : "The stereoselective synthesis of cyclopropylphosphonate analogs of nucleotides". Tetrahedron letters, v.40, pp.8235-8238 (1999)
수록잡지명 : "A facile syntheis of diethyl 1-formylalkanephosphonates via ozonolysis of 1-allylic phosphonates". Synthetic communications, v.30, pp. 789-794 (2000)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 Reference : p. 93-106
주제 conjugated alkene
phosphonate
activated enone
nucleoside
epoxide opening
컨쥬게이션된 알켄
포스포네이트
활성화 에논
뉴클레오시드
에폭시 열림 반응
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