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Modulation of immune functions by TCDD and PCB in B cells = B 세포에서 TCDD와 PCB가 면역기능 조절에 미치는 영향에 관한 연구
서명 / 저자 Modulation of immune functions by TCDD and PCB in B cells = B 세포에서 TCDD와 PCB가 면역기능 조절에 미치는 영향에 관한 연구 / Jae-Hong Suh.
저자명 Suh, Jae-Hong ; 서재홍
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2002].
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Halogenated aromatic hydrocarbons (HAHs) are ubiquitous contaminants in our environment and many of their toxic effects are elicited by binding to the aryl hydrocarbon receptor (AhR). However, several investigations have demonstrated that certain polychlorinated biphenyl (PCB) congeners or mixtures inhibit AhR-mediated responses induced by other toxic HAHs. The mechanism responsible for antagonism by certain PCBs of AhR-mediates biological activity is presently unknown. The present study evaluated the antagonist activity of several di-ortho-substituted PCB congeners [PCB47 (2,2’,4,4’), PCB52 (2,2’,5,5’), PCB128 (2,2’,3,3’,4,4’), PCB153 (2,2’,4,4’,5,5’)], when present in combination with AhR agonists [TCDD (2,3,7,8,-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), PCB126 (3,3’,4,4’,5), PCB77 (3,3’,4,4’)], on CYP1A1 induction and inhibition of LPS-induced immunoglobulin production in the CH12.LX B cell line. In contrast to non-ortho-substituted PCB (PCB77), which showed additive effects on CYP1A1 induction in combination with TCDD, all of the di-ortho-substituted PCBs examined produced antagonism. Di-ortho-substituted PCB (PCB52) also partially antagonized TCDD- or PCB126-mediated inhibition of IgM secretion and immunoglobulin heavy chain mRNA expression in the LPS-activated B cells. In addition, PCB52 inhibited TCDD-induced nuclear translocation of AhR and subsequently DNA binding to a dioxin responsive element (DRE) in the B cell line. Collectively, these results suggest that the mechanism responsible for antagonism by di-ortho-substituted PCB congeners of AhR agonist-mediated CYP1A1 induction and inhibition of antibody responses in B cells occurs through interference with activation by agonist of the cytosolic AhR complex. TCDD produces a significant inhibition of IgM expression in B cells. However, the mechanism responsible for this inhibition is still unclear. The present study examined the effect of TCDD on AP-1 and $NF-\kappaB$, both of which play an important role in B cell activation, differentiation, and immunoglobulin gene expression. Gel mobility shift assays and chloramphenicol acetyl transferase (CAT) reporter gene experiments showed that LPS-induced DNA binding and transcriptional activity of AP-1 was markedly inhibited by TCDD at late time point after cellular activation of CH12.LX cells. Conversely, no significant change was produced by TCDD treatment on the activity of $NF-\kappaB$. In addition, the decrease in AP-1 binding was also found in the nuclear extracts of sheep red blood cell (sRBC)-immunized mouse splenic B cells in the presence of TCDD. Two AhR antagonists, $\alpha -naphthoflavone (\alpha-NF)$ and PCB52, attenuated TCDD-induced inhibition of AP-1 binding. Consistent with this result, TCDD did not inhibit LPS-induced AP-1 activity in AhR-deficient BCL-1 B cells. Moreover, supershift analysis revealed the major component of AP-1 complex in LPS-activated CH12.LX cell was c-Jun. Concordantly, nuclear protein and mRNA expression of c-jun was inhibited by TCDD treatment. Taken together, these results implicate that TCDD-induced inhibition of IgM expression is mediated, at least in part, through a down-regulation of AP-1 activity in an AhR-dependent manner.

할로겐화방향성탄수체(HAH)는 환경에 광범위하게 퍼져있는 오염물질이며, 이것들의 독성은 세포내에 존재하는 Ah 수용체(AhR)에 결함함으로써 발생된다. 하지만, 몇몇 연구에 의하면 특정 폴리염화페닐(PCB)류나 이것들의 혼합물들은 다른 독성 HAH가 AhR의 매개를 통해 일으킨 반응들을 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 현재까지 이들 특정 PCB들에 의해 나타나는 길항작용(antagonism)에 대한 원인은 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는, CH12.LX B 세포 내에서 몇몇 di-ortho-substituted PCB류들 [PCB47 (2,2’,4,4’), PCB52 (2,2’,5,5’), PCB128 (2,2’,3,3’,4,4’), PCB153 (2,2’,4,4’,5,5’)]이, AhR의 활성체들[TCDD (2,3,7,8,-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), PCB126 (3,3’,4,4’,5), PCB77 (3,3’,4,4’)]과 함께 존재할 때, CYP1A1 발현과 LPS에 의해 유도된 immunoglobulin의 생성시 나타내는 길항성에 대해 분석하였다. TCDD와 함께 같이 존재할 때, CYP1A1의 발현에 있어서 증가성을 나타내는 non-ortho-substituted PCB(PCB77)와는 달리, 본 실험에 적용된 모든 di-ortho-substituted PCB류들은 길항적 결과를 나타내었다. Di-ortho-substituted PCB(PCB52)는 또한 LPS에 의해 활성화된 B 세포에서 TCDD나 PCB126에 의해 억제되었던 IgM 분비와 immunoglobulin heavy chain의 발현을 회복시켰다. 게다가, PCB52는 TCDD에 의해 유도된 AhR의 핵내로의 이동과 그에 따른 DNA 상의 dioxin 반응 부위(DRE)에의 결합도 억제하는 결과를 보였다. 종합적으로 이 결과들은, AhR의 활성체들에 의해 매개된 CYP1A1의 발현과 항체생성의 억제현상에 대해 di-ortho-substituted PCB류들이 보이는 길항작용은, 세포질 내에 존재하는 AhR의 활성저해를 통해 이루어짐을 보여주고 있다. TCDD는 B 세포에서 IgM의 발현을 현저하게 억제하는데, 아직까지 이에 대한 구체적인 원인은 확실하게 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 TCDD가 B 세포의 활성화 및 분화 그리고 immunoglobulin 유전자의 발현에 중요한 역할을 하는 AP-1과 $NF-\kappa B$ 의 활성에 미치는 영향에 대해 분석하였다. 젤 이동 변화 측정과 chloramphenicol acetyl transferase (CAT) 리포터 유전자 실험은, CH12.LX 세포의 활성화 이후, LPS에 의해 증가한 AP-1의 DNA 결합활성과 전사촉진 활성이 TCDD에 의해 저해됨을 보여주었다. 그에 반해, $NF-\kappa B$ 의 활성은 TCDD에 의해 별 영향을 받지 않았다. AP-1의 결합활성 저해는, TCDD가 처리된 후 양적혈구(sheep red blood cell)에 면역화된 B6C3F1 마우스의 비장에서 추출된 B 세포에서도 관찰되었다. AhR의 길항체인 $\alpha$ -naphthoflavone과 PCB52는 TCDD에 의해 유도된 AP-1의 결합활성 억제현상을 약화시켰다. 이 결과와 부합하는 것으로, AhR가 희박한 BCL-1 B 세포에서는 LPS에 의해 증가된 AP-1의 활성이 TCDD에 의해 저해되는 현상이 관찰되지 않았다. Gel supershift 실험을 통해 CH12.LX 세포에서 LPS에 의해 증가된 AP-1의 주요 성분은 c-Jun으로 밝혀졌는데, 이것의 핵내 단백질 양 및 mRNA 발현도 TCDD에 의해 억제됨이 밝혀졌다. 이 결과들을 종합해 볼 때, TCDD에 의해 나타나는 IgM의 발현 저해는, 적어도 부분적으로는, AhR의 작용에 의존적으로 발생하는 AP-1의 활성 감소에 의한 것으로 추정될 수 있다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 02005
형태사항 ix, 87 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 서재홍
지도교수의 영문표기 : Kyu-Hwan Yang
지도교수의 한글표기 : 양규환
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생물과학과,
서지주기 Reference : p. 70-80
주제 TCDD
Immunomodulation
PCB
AhR
Antagonism
다이옥신
면역기능조절
폴리염화페닐
다이옥신 수용체
길항성
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