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Synthesis and characterization of biodegradable hydrogels based on chitosan derivatives, and their applications for drug delivery system = 키토산의 화학적 개질을 이용한 생분해성 하이드로겔 합성과 특성에 관한 연구
서명 / 저자 Synthesis and characterization of biodegradable hydrogels based on chitosan derivatives, and their applications for drug delivery system = 키토산의 화학적 개질을 이용한 생분해성 하이드로겔 합성과 특성에 관한 연구 / Moon-Sik Shin.
저자명 Shin, Moon-Sik ; 신문식
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2002].
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In this study, two kinds of chitosan derivatives were synthesized and then used for the preparation of biodegradable stimuli-sensitive hydrogels by radical polymerization with a monomer. One is maleoyl chitosan(MC) prepared from the reaction of chitosan with maleic anhydride in the formamide solution. The other is N,O-methacryloyl chitosan(NOMAC) which was synthesized by the reaction of chitosan with methacrylic anhydride at pH 6.0 in aqueous solution. MC had not only vinyl groups but also carboxylate groups so that this compound dissolved in basic solution while precipitated in acidic solution. Moreover, MC showed higher biodegradability than chitosan with lysozyme. In the case of NOMACs with various degree of substitutions, vinyl groups and free amine were introduced to this derivatives. Therefore, these two kinds of chitosan derivatives were used as pH-sensitive macromers which were able to crosslink to a monomer such as N-isopropylacrylamide (NIPAAm) or acrylic acid(AAc) by radical polymerization. First of all, pH/temperature-sensitive hydrogels composed of MC and NIPAAm were synthesized with a formulation of disc type and microsphere and then characterized with respect to the change of the phase volume transition temperature, biodegradability, and drug release depending on pH. The hydrogels swelled in high pHs due to the ionization of the carboxylate groups of MC but deswelled in low pHs because of the protonation of carboxylate groups. The hydrogels also swelled below the around 32 ? due to the hydrophilicity of PNIPAAm components while deswelled above the temperature resulting from the change to hydrophobicity of PNIPAAm components. Especially, the hydrogels still exhibited phase volume transition temperature significantly at the high pHs even though a large amount of carboxylate groups of MC were introduced to the hydrogels. This is because carboxylate groups existed in the segment different from PNIPAAm segment like the PNIPAAm grafted to polyacrylic acid. The lysozyme-induced biodegradability for the hydrogels occurred in the way of bulk degradability. The indomethacin, a model drug, was released from the hydrogels depending on pH and crosslinking density of the hydrogels. On the other hand, the pH/temperature-sensitive hydrogel microspheres were prepared from MC and NIPAAm by the inverse emulsion polymerization. The size distribution was more sensitive to stirring rate rather than the amount of surfactant, span80. The swelling and deswelling rate of microspheres was faster than those of disc-typed hydrogels. The release profile of hydrocotisone, a model drug, showed the reversibility depending on temperature at constant pH solution. The crosslinked hydrogel nanoparticles were also synthesized by U.V. photoreaction of MC and butyl acrylate (BA) in formamide solution. As the increase the amount of BA in the reaction mixture the critical aggregation concentration(CAC) decreased due to the increased hydrophobicity of nanoparticles. And also the size of the hydro gel nanoparticles determined by dynamic light scattering was reduced as the amount of BA increased. The formation of nanoparticles in pH 7.4 buffer solution was confirmed by transmission electron microscopy. After hydrocortisone, a model drug, was loaded into nanoparticles by dialysis membrane method, the sustained release profile was obtained at pH 7.4. A series of NOMACs were synthesized with various degree of substitutions. The crystallinity and thermal property were confirmed by XRD and DSC, respectively. Cytotoxicity of the NOMACs was also tested by MU assay and was found to be low even with high degree of substitution. Another pH/temperature-sensitive hydrogels were synthesized from NOMAC 10 and NIPAAm and investigated on the characteristics with respect to volume phase transition temperature, swelling reversibility, swelling kinetics and drug release profile. In this case FITC-dextrans with different molecular weight were selected as a model drug. The results were the same pattern as that of hydrogels composed of MC and NIPAAm except that responsive pattern to pH change was reversed. The swelling properties of the crosslinked hydrogels based on NOMACs and AAc were investigated. The membrane typed hydrogel showed Case II diffusion or supercase which was highly extensive swelling at a higher pH in the buffer solution and as the amount of acrylic acid increased in reaction mixture. However, the swelling rate decreased with increasing the amount of acrylic acid due to the increasing of crosslinking density. Finally, the microspheres with narrow size distribution were successfully prepared by inverse emulsion polymerization using paraffin liquid as dispersion media and mixture of Span 80 and Tween 80 as surfactants. The mean diameter of the microspheres was dependent on the rate of mechanical stirring and the amount of acrylic acid. These microspheres were applied for hydrocortisone delivery. The crystallinity of hydrocortisone, a hydrophobic, was reduced after loaded into the microspheres, which was confirmed by DSC and WAXD. The release of drug could be controlled by the change of pH and the amount of acrylic acid.

화학적 개질을 통한 키토산 유도체를 합성하고 온도나 pH 또는 온도와 pH에 동시에 민감한 수화겔을 여러가지 형태로 제조하여 그들의 특성을 알아보고 약물 전달체로서의 응용가능성에 대해 알아보았다. 먼저 maleic anhydride와 키토산의 반응을 통해 pH 7.0 이하에서는 침전이 되나 그 이상의 pH영역에서는 용해되는 성질을 가지는 maleoyl chitosan(MC)을 합성하였다. 이러한 MC의 pH 민감성을 이용하여 온도 민감성 물질로 가장 많이 쓰이는 단량체인 N-isopropylacrylamide와 라디칼 중합을 통해 pH와 온도에 동시에 민감한 디스크 형태의 수화겔을 얻을 수 있었다. 이렇게 제조된 수화겔의 부피 상전이 온도 변화를 pH의 변화에 따라 그리고 MC의 변화량에 따라 살펴 본 결과 NIPAAm과 acrylic acid의 램덤 공중합체의 수화겔과는 다른 변화를 보였다. 즉, 낮은 pH영역에서는 두 수화겔 모두 대체로 뚜렷한 상전이 온도 변화를 나타냈으나 pH 5이상의 영역에서는 랜덤 공중합체의 경우 부피상전이 온도의 변화가 모호해 지나 MC와 NIPAAm으로 구성된 수화겔의 경우 높은 함량의 카르복실기가 있음에도 불구하고 여전히 부피상전이 온도를 관찰할 수 있었다. 이것은 카르복실기가 PNIPAAm 사슬영역과는 다른 MC 사슬에 존재하기 때문으로 판단된다. 따라서 전 영역의 pH에서도 뚜렷한 상전이 온도 변화를 보이는 수화겔을 얻을 수 있었으며 MC의 생분해성으로 인하여, 제조된 수화겔 또한 생분해가 bulk 방식으로 일어나는 것을 확인할 수 있었다. 이 수화겔에 인도메타신 약물을 주입하고 pH 1.4 와 pH 7.4에서의 약물 방출 실험결과를 37 oC상에서 얻었다. pH 1.4에서 미량의 약물만이 방출된 반면 pH 7.4에서는 총 약물의 90 %이상이 4∼5시간 이내에 방출되었다. 음식물이 소장에 도달하는 시간이 약 5시간정도로 알려있으므로 제조된 하이드로젤은 인도메타신을 소장에만 제어 전달하는데 적합한 결과를 얻었다 또한 역에멀젼 중합법을 이용하여 MC와 NIPAAm으로 구성된 마이크로스피어 형태의 수화겔을 얻을 수 있었다. 이것은 디스크 형태의 수화겔과 같이 pH 7.4 에서도 뚜렷한 상전이 온도 변화를 나타냈으며 온도 변화에 따른 변화 속도는 디스크 형태의 것보다 훨씬 빨랐다. 또한 광학 현미경을 통해 수화겔의 팽윤 모습과 수축된 모습을 관찰할 수 있었으며 온도 변화에 따른 하이드로코티손 약물방출을 제어할 수 있었다. Maleoyl chitosan과 butyl acrylate를 유기용매인 formamide에 용해시켜 자와선 조사를 통해 200 nm 이하의 nanoparticles을 제조하여 FT-IR 스펙트럼과 TEM을 이용하여 확인하였다. Butyl acrylate의 양이 증가함에 따라 nanoparticles의 소수성이 증가하여 CAC가 감소하는 경향을 보였으며 삼투압 방법을 이용하여 모델 약물인 하이드로코티손을 nanoparticles 안으로 주입할 수 있었으며, 함유된 약물의 양은 butyl acrylate 양이 증가할수록 증가하는 경향을 나타냈다. 마지막으로 pH 7.4에서 약물 방출 실험을 한 결과 서방성 약물제재로 적합한 것으로 확인되었다. 또 다른 키토산 유도체인 N,O-methacryloyl chitosan (NOMACs)를 pH 6.0하에서 키토산과 methacrylic anhydride를 반응시켜 합성하였으며 WAXD, DSC을 이용하여 치환체에 의하여 원래 키토산이 가진 결정구조가 감소되는 것을 확인하였으며 MTT assay 실험을 통해 개질된 키토산 유도체 또한 독성이 극히 적은 것을 확인하였다. 이러한 키토산 유도체를 제 2장에서와 마찬가지로 N-isopropylacrylamide와 함께 라디칼 중합하여 산성용액에서는 팽윤이 잘되고 염기성 용액에서는 수축이 되는 온도, pH에 동시에 민감한 수화겔을 얻었다. 분자량이 다른 FITC-dextran을 수화겔에 주입시켜 방출 패턴을 $37^\circ C$, pH 7.4에서 살펴본 결과 분자량이 클수록 방출속도는 줄어들었다. 다음으로 NOMACs와 생접찹성 성질을 띤 acrylic acid를 중합시켜 membrane 형태의 가교 수화겔을 얻어 팽윤 특성을 살펴보았다. 팽윤속도는 Fick's law의 n상수가 1에 가까웠으며 case II diffusion 또는 supercase diffusion의 양상을 보였다. 또한 acrylic acid의 증가함에 따라 어느 일정량 까지는 팽윤속도가 증가하나 그 이상의 양이 존재할 경우 팽윤속도는 사슬의 움직임이 덜 자유로워져 느려지는 것으로 나타났다. 하지만 평형상태에서의 팽창도는 acrylic acid의 양이 증가함에 따라 일정하게 증가하였다. 마지막으로 NOMAC30와 acrylic acid를 이용하여 역에멀젼 방법을 이용하여 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어의 크기는 교반속도가 빠를수록 작았으며 acrylic acid의 양이 증가할수록 증가하였다. 전자 주사 현미경을 통해 그 모습을 확인할 수 있었으며 하이드로코티손 약물을 주입하여 pH의 변화에 따른 방출 행태를 살펴 본 결과 pH가 증가할수록 카르복실기의 이온화에 의해 팽윤이 더욱 잘 됨에 따라 방출속도 또한 증가하는 것으로 나타났다. 결론적으로, 키토산의 화학적 개질을 통해 이중결합을 가지는 단량체들과 중합반응을 할 수 있는 키토산 유도체를 성공적으로 합성할 수 있었으며 acrylic acid 또는 NIPAAm과 중합시켜 온도 및 pH 또는 pH/온도에 동시에 민감하고 생분해성도 가지는 하이드로겔을 디스크 형태, 마이크로스피어 형태 또는 나노파티클의 형태로 각각 제조할 수 있었다. 또한 이러한 수화겔들에 약물을 주입하여 방출 형태를 살펴봄으로써 약물전달체로서의 응용 가능성도 확인하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCBE 02006
형태사항 xii, 130 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 신문식
지도교수의 영문표기 : Ji-Won Yang
지도교수의 한글표기 : 양지원
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명화학공학과,
서지주기 Reference : p. 119-125
주제 chitosan
hydrogels
키토산
하이드로겔
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