Heterogeneity in cancer is the major obstacle for precision medicine and has become a critical issue in the field of cancer diagnosis. Many attempts were made to disentangle the complexity by molecular classification. However, multi-dimensional information from dynamic responses of cancer poses fundamental limitations on biomolecular marker-based conventional approaches. Cellular biophysical markers, such as cell morphology and motility, which reflect the cell's physiological state, can be used to track the temporal behavior of cancer cells conveniently. Here, we first present a hybrid learning-based platform that extracts cell morphology in a time-dependent manner using a deep convolutional neural network to incorporate multivariate data. Feature selection from more than 200 morphological features is conducted, which filters out less significant variables to enhance interpretation. Our platform then performs unsupervised clustering to unveil dynamic behavior patterns hidden from a high-dimensional dataset. As a result, incorporating temporal information by the morphodynamic clusters classified motile subtype in single-cell level and discovered that morphodynamics and motility are highly correlated. From this finding, we invented a novel marker that couples morphodynamics and motility, which was even successful at identifying multi-cellular migratory subtypes based on two modes of collective migration. This biophysical marker-based profiling strategy by hybrid learning allowed the comprehensive understanding of the physiological state of cancer cells while enabling the simplification of the complex non-linear migratory behavior of cancer.
암의 이질성은 정밀 치료에서 주요 문제점으로 제기되어왔고 암진단 분야에서 중요한 문제로 대두되고있다. 분자 기반 분류법으로 이질성의 복잡성을 해소하려고 많은 시도를 해왔지만 생화학적 지표 기반의 전통적인 접근방법으로 암의 동적인 반응으로부터 비롯되는 고차원의 정보를 단순화하는데 큰 한계점을 보였다. 세포의 형태와 이동성과 같은 물리역학적 지표는 세포의 생리학적 상태를 반영하며 암세포의 시간에 따른 변화를 간편하게 추적할 수 있는 장점이있다. 본 논문에서는 첫번째로 하이브리드 학습 기반 플랫폼을 구축하여 심층 합성곱 신경망을 통해 세포 형태를 시간에 따라 추적해 다변량의 데이터를 획득했다. 200개가 넘는 세포 형태 특징으로부터 특징 선택을 수행하여 중요도가 떨어지는 특징을 제거하고 해석력을 높였다. 또한 비지도 클러스터링을 적용하여 고차원의 데이터셋으로인해 가려진 동적인 행동 패턴을 파악했다. 그 결과로 시간에 대한 정보를 포함한 동적 형태 클러스터를 통해 단일 세포 단위에서 독특하게 높은 이동성을 가진 하위그룹을 분류해낼 수 있었고 형태 변화의 크기와 이동성은 높은 상관관계를 가진다는 것을 알아냈다. 이를 기반으로 동적 형태와 이동성을 결부시켜 새로운 지표를 개발했고 집단 세포의 두 가지의 이동 특성에 따라 암의 행동 패턴과 일치하는 하위 그룹을 파악할 수 있었다. 하이브리드 학습을 통한 물리역학적 지표의 동적 프로파일링 기법은 암세포의 생리학적 상태를 이해하는데 중요한 역할을 수행했으며 복잡하고 비선형적인 암의 거동을 단순화하는데 큰 기여를 하였다.
