Introns are found in all eukaryotes and are one of the defining characteristics of eukaryotes. After transcription, pre-mRNAs undergo splicing, and introns are excised as a lariat form. Since excised introns are degraded quickly after debranching, they have been considered as byproducts of gene expression, and their post-splicing role in the cells remains unclear. In this study, I find that the deficiency of the debranching enzyme, DBR1, in triple-negative breast cancer (TNBC) leads to immunogenic cell death due to the accumulation of intron lariats in the cytosol. In this context, introns hosting a large number of inverted repeats of Alus which can form double-stranded RNAs and trigger antiviral signaling are left undegraded. Prolonged DBR1 deficiency results in the cytosolic accumulation of intron lariats and increased interaction with dsRNA sensors of the innate immune system including protein kinase R (PKR). Furthermore, I find that the cytosolic release of intron lariats is facilitated by the cell cycle, particularly during the mitotic phase. Indeed, inducing mitotic arrest using paclitaxel accelerates the intron-mediated immunogenic cell death in DBR1-deficient TNBC via PKR activation. Together, these findings unveil the immunogenic function of intron lariats and provide the potential for enhancing the effect of antimitotic drugs in TNBC by targeting intron processing.
인트론은 모든 진핵생물에서 발견되며 진핵생물의 대표적 특징 중 하나이다. 전사된 pre-mRNA는 접합 과정을 거치며, 이때 인트론은 고리 형태로 절단된다. 절단된 인트론은 탈분지 후 빠르게 분해되기 때문에 유전자 발현의 부산물로 간주하여 왔으며 절단된 후 세포에서의 역할은 현재까지 불분명하다. 본 논문에서는 삼중 음성 유방암에서 탈분지 효소인 DBR1의 결핍이 세포질에 고리 형태의 인트론 RNA 축적을 일으키고 면역성 세포 사멸을 초래한다는 것을 발견했다. 인트론은 다수의 역 반복 형태의 Alu 서열을 갖고 있어 분해되지 않은 상태로 두면 항바이러스 신호를 유발할 수 있는 이중 나선 RNA (dsRNA)를 형성할 수 있다. 따라서, 장기간 DBR1 결핍은 이중 나선 RNA를 포함한 인트론 고리의 세포질 축적을 초래했고, 단백질 키나아제 R (PKR)을 포함하는 선천성 면역계의 dsRNA 센서와의 상호작용을 증가시켰다. 또한, 본 논문은 세포분열 과정 동안 인트론 고리의 세포질 방출이 촉진된다는 것을 확인했다. 실제로, 파클리탁셀 약물을 사용하여 유사분열 정지를 유도하면 PKR 활성화를 통해 DBR1 결핍 삼중 음성 유방암에서 인트론 매개 면역성 세포 사멸이 가속화되었다. 이를 통해, 본 논문은 인트론 고리의 면역원성 기능을 밝히고, 인트론 처리를 표적으로 하여 삼중 음성 유방암에서 유사분열 억제제의 효과를 향상할 수 있는 가능성을 제시한다.
