Endogenous double-stranded RNAs (dsRNAs) trigger innate immune response by activating pattern recognition receptors (PRRs) like PKR and MDA5. One major class of endogenous dsRNAs originates from mitochondria due to bidirectioinal transcription of the mitochondrial genome, which results in the generation of long complementary RNAs (mt-dsRNAs). Under immunogenic stress, mt-dsRNAs are released to the cytosol where they interact with PRRs and trigger antiviral response. Here, we find that mt-dsRNA level is increased by various stressors including polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C) in human colon cancer cell line, HCT116. Through transcriptome analysis, we identify that genes involved in the mitochondrial transport mediate such phenomenon. In partcular, we find that the mitochondrial import of SLIPR, a suppressor of mtRNA decay, is facilitated, which results in the stabilization of mt-dsRNAs and subsequent immune activation by mt-dsRNAs. Collectively, our study reveals the nuclear-mitochondrial communication and the mechanism of mt-dsRNA regulation during antiviral response.
이중나선 RNA는 세포 내에서 PKR, MDA5 등의 유형인식수용체를 활성화하여 선천성 면역 반응을 촉발시킨다. 특히 미토콘드리아에서는 미토콘드리아 유전체의 양방향성 전사를 통해 생성된 긴 상보적 RNA 가닥들이 이중나선 RNA 구조를 이루어 미토콘드리아 이중나선 RNA가 생성된다. 미토콘드리아 이중나선 RNA는 면역성 스트레스에 의해 세포질로 방출되어 유형인식수용체와 상호작용함으로써 항바이러스 반응을 활성화한다. 본 연구에서는 인간 대장암 세포주인 HCT116에서 polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C)를 포함한 다양한 스트레스에 대해 미토콘드리아 이중나선 RNA 발현이 증가했음을 확인한다. 또한 전사체 분석을 통해 미토콘드리아 수송에 관련한 유전자들이 이 현상에 관여한다는 것을 보인다. 특히, 미토콘드리아 RNA의 분해를 억제하는 SLIRP의 미토콘드리아 이입이 촉진되고, 이를 통해 미토콘드리아 이중나선 RNA가 안정화되어 미토콘드리아 이중나선 RNA에 의한 면역 활성화로 이어진다는 것을 확인한다. 이를 통해 본 연구는 항바이러스 반응에서 핵-미토콘드리아 의사소통을 통한 미토콘드리아 이중나선 RNA의 조절에 대해 규명한다.
