Viruses infect human host cells to replicate themselves, thereby replicating their genes and structural proteins. Such viral infection consequently transforms metabolic phenotype of an infected host cell among many possible phenotypic changes incurred. Thus, restoring the metabolic phenotype of the infected host cell can be an effective means to control and even treat viruses. In this regard, we undertook a systems biology approach to identify effective metabolic drug targets in a human lung adenocarcinoma cell line, A549, as a host cell against seven representative respiratory viruses. In this study, we focused on multiple respiratory viruses, including SARS-CoV-2, as they have become notable threats to the mankind. In our systems biology approach, genome-scale metabolic models (GEMs) were first reconstructed for the A549 cell line infected with each of the seven strains of respiratory viruses. GEMs are a type of computational model that contains information on entire metabolic genes and biochemical reactions for a target cell, and can be simulated to predict the cell’s metabolic phenotype under a given condition. Importantly, a cell-specific GEM can be built through an established integration method if omics data, often RNA-seq data, are available. Each cell line-specific GEMs were subsequently subjected to the metabolic simulation method called robust Metabolic Transformation Algorithm (rMTA) to identify effective metabolic drug targets, some of which were predicted to be effective against multiple strains of the respiratory viruses examined in this study. These predicted treatment targets were shown to restore metabolic flux distribution of the infected cell line towards the non-infected states. This study showcases a novel systems biology approach that allows effective metabolic drug targets in a data-driven manner.
바이러스는 인체 숙주세포를 감염시켜 자신의 유전자와 구조 단백질들을 복제한다. 이렇게 바이러스에 감염된 숙주세포에서는 다양한 표현형 변화가 일어나는데, 이 중 숙주세포의 대사 표현형의 변화도 동반된다. 따라서 감염된 숙주세포의 대사 표현형을 정상상태로 되돌리는 것은 바이러스의 제어 및 치료의 효과적인 방법이 될 수 있다. 이 맥락에서, 본 연구에서는 시스템 생물학 방법론을 통해, 7개의 대표적인 호흡기 바이러스에 개별적으로 감염된 인간 폐 선암종 세포주 A549에 대한 효과적인 대사 약물치료 표적을 예측하였다. 특히 본 연구에서는 인류에게 큰 위협이 된 SARS-CoV-2를 포함한 복수의 호흡기 바이러스에 초점을 두었다. 효과적인 대사 약물표적 예측을 위해서, 먼저 7개 호흡기 바이러스 종에 개별적으로 감염된 A549 세포주에 대한 유전체 수준 대사모델을 구축하였다. 유전체 수준 대사 모델은 대상으로 하는 특정 세포의 전체 대사 유전자 및 생화학적 반응에 대한 정보를 담고 있는 컴퓨터 모델로서, 주어진 조건에서의 세포의 대사 표현형을 시뮬레이션 할 수 있다. 더 나아가, 대상 세포의 오믹스 데이터(주로 RNA-seq 데이터)가 확보되었을 경우, 확립된 데이터 통합 방법론을 통하여, 세포 특이 유전체 수준 대사모델을 구축할 수 있다. 본 연구에서는 각 세포 특이 유전체 수준 대사모델을 구축한 후, robust Metabolic Transformation Algorithm (rMTA)이라는 대사 시뮬레이션 방법론을 적용하여 여러 종의 호흡기 바이러스에 대한 숙주세포에서의 대사 약물표적을 예측하였다. 이렇게 예측된 대사 약물표적들은 감염된 세포주의 대사 흐름분포를 감염되지 않은 정상상태로 되돌리는 것으로 나타났다. 이 연구에서는 데이터 기반으로 효과적인 대사 약물표적을 발굴할 수 있는 새로운 시스템 생물학적 접근 방식을 개발하였다.
