We coined the term “post-iboga” alkaloids for secondary metabolites that are biosynthetically downstream of iboga-type alkaloids with rearranged indole and/or isoquinuclidine scaffolds. We took one step further and categorized the post-iboga alkaloids into five types based on their mode of biosynthetic derivatization from the iboga framework. While there have been extensive synthetic studies on type I post-iboga alkaloids with a cleaved C16‒C21 bond from the iboga scaffold exemplified by vinblastine and cleavamine, syntheses of other types of post-iboga alkaloids have remained underdeveloped. We disclose the synthetic studies that led to the synthesis of type II post-iboga alkaloids voatinggine and tabertinggine with a cleaved N4‒C21 bond from the iboga scaffold. Furthermore, we report a ring-opening functionalization of a tertiary amine that can introduce desired functionalities in the context of alkaloids reorganization. The semistability of the difluoromethylated ammonium salt, accessed by the reaction of tertiary amine and in situ generated difluorocarbene, enabled the attack at the α-position by various external nucleophiles. The utility and generality of the method is highlighted by its applications in the transformation of securinega, iboga, and sarpagine alkaloids to neosecurinega, chippiine/dippinine, and vobasine-type bisindole alkaloids, respectively. During the course of these biosynthetically inspired reorganizations, we could explore chemical reactivities of biogenetically relevant precursors.
우리는 생합성적으로 이보가 알칼로이드의 인돌 및/또는 이소퀴누클리딘 구조가 재배열된 이차 대사산물을 "포스트-이보가" 알칼로이드라고 정의를 내렸다. 우리는 한 걸음 더 나아가 이보가 구조에서 생합성 가설에 따라 포스트 이보가 알칼로이드를 5가지 유형으로 분류하였다. 빈블라스틴 및 클리브아민 등, 이보가 구조로부터 C16‒C21 결합이 절단된 형태를 갖는 유형 I 포스트 이보가 알칼로이드에 대한 광범위한 합성 연구는 보고되었지만, 다른 유형의 포스트-이보가 알칼로이드 합성은 아직 미진한 상태로 남아있다. 우리는 이보가 구조에서 N4‒C21 결합 절단으로 유형 II 포스트-이보가 알칼로이드 보아틴진 및 타버틴진의 합성 연구를 보였다. 또한, 우리는 알칼로이드 재구성의 맥락에서 원하는 기능을 도입할 수 있는 3차 아민의 개환 기능화를 보고했다. 3차 아민과 반응 중 발생하는 디플루오로카벤이 반응하여 형성된 디플루오로메틸화 암모늄 염의 반안정성은 다양한 외부 친핵체의 알파-위치 공격을 가능하게 했다. 세큐리네가, 이보가 및 사파진 유형의 알칼로이드를 각각 네오세큐리네가, 치핀/디피닌 그리고 보바신 유형 인돌 이합체 알칼로이드로 변환함으로써 새로운 방법론의 유용성과 일반성을 확인하였다. 이러한 생합성적으로 영감을 받은 재구성 과정에서 우리는 생물유전학적으로 관련된 전구체의 화학적 반응성을 탐색하였다.
