Aging is a biological process that gradually decrease physical functions. Various environmental and genetic factors regulate aging. In this study, my colleagues and I characterize factors that mediates excessive dietary glucose-mediated accelerated aging and longevity conferred by mitochondrial respiration mutation. Glucose is a major nutrient for making energy but feeding excessive glucose or abnormal glucose metabolism associate with several diseases, such as diabetes, obesity, and cardiovascular disease. Therefore, glucose metabolism should be tightly regulated. Here, I show that Lipin1/lpin-1, a phosphatidic phosphatase, is required for preventing lifespan-shortening effect of dietary glucose through an RNAi-based lifespan screen. My colleague and I then show that levels of ω-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), including linoleic acid and arachidonic acid, are increased by lpin-1 RNAi but glucose feeding decrease the high levels of the PUFAs. I next show that supplementation of linoleic acid and arachidonic acid restores the short lifespan of lpin-1 RNAi-treated worms on glucose-rich diets. Overall, this study shed lights on how LPIN-1 prevents glucose toxicity by regulating proper ω-6 metabolism during aging.
The Golgi apparatus plays a crucial role in trafficking of macromolecules such as proteins and lipids. Defects in the Golgi apparatus associates with diseases, but how the Golgi affects organismal longevity remains unclear. By performing a quantitative proteomics, our group previously found that a Golgi protein, MON-2, was required for the long lifespan of diverse interventions. I show that knockdown of snx-3 (sorting nexin 3) and tbc-3 (an ortholog of human TBC1D22A implicated in transport between endosomes and the Golgi) also shorten the long lifespan of mitochondrial mutants, suggesting that the role of MON-2 in trafficking between the Golgi and endosome contributes to the longevity. My colleague and I show that MON-2 is required for upregulating autophagy in respiration mutants. Thus, inter-organellar communication between the Golgi, endosome, and autophagosome contributes to regulation of longevity.
여러 환경적, 유전학적 요소들이 노화를 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 과량의 포도당 섭취로 인한 노화 촉진을 방지하는 인자와 미토콘드리아 호흡 돌연변이의 장수를 매개하는 인자를 탐구하였다. 포도당은 생명체에 있어 주요한 에너지원이지만 과량의 포도당 섭취 혹은 비정상적인 포도당 대사는 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환 등 심각한 질병의 원인이 된다. 따라서 포도당 섭취 및 그 대사는 잘 조절되어야 한다. 포도당의 독성을 억제하기 위한 분자적 기전을 밝히기 위해 RNA 간섭을 기반으로 한 수명 스크리닝을 진행하였고, 포스파티드산 인산가수분해효소인 Lipin1/LPIN-1을 발굴하였다. 우리는 lpin-1의 감소가 ω-6 다중불포화지방산을 증가시키지만 포도당 섭취 시 감소시킨다고 밝혔다. 또한 ω-6 다중불포화지방산의 첨가로 lpin-1(RNAi) 동물의 짧은 수명이 회복되는 것을 보였다. 즉, ω-6 다중불포화지방산의 올바른 대사 조절이 수명 감소를 방지한다는 사실을 알려준다.
골지체는 단백질 및 지질과 같은 거대 분자의 전사 후 변형 혹은 세포소기관 사이의 수송이 일어나는 장소이다. 골지체에 이상이 생기면 여러 질병이 일어나지만 골지체 혹은 골지체의 단백질이 노화에 어떤 역할을 하는지는 아직까지 연구된 바가 적다. 본 연구에서 단백체학 접근과 RNAi 매개 수명 스크린을 수행하여 미토콘드리아 돌연변이체의 장수에 골지체 단백질인 MON-2가 필요하다는 것을 밝혔다. MON-2는 엔도좀과 골지체 사이를 포함한 세포소기관 내 물질 수송 역할을 한다. MON-2는 엔도좀과 골지체 사이의 물질 수송의 적절한 조절과 자가포식의 향상을 매개하여 미토콘드리아 돌연변이체의 장수를 유도했다. 본 연구는 미토콘드리아, 골지체, 그리고 오토파고좀의 세포소기관내 소통이 장수 유도에 필요하다는 것을 보여주었다.
