Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is a fundamental biological RNA surveillance system that removes mRNA transcripts with premature termination codons. In Caenorhabditis elegans, NMD contributes to longevity by enhancing RNA quality. In this research, I aimed at investigating NMD-regulating factors that are important for lifespan and longevity in C. elegans by performing various genetic screens. I showed that genetic inhibition of algn-2/asparagine linked glycosylation protein, zip-1/bZIP transcription factor, and C44B11.1/FAS apoptotic inhibitory molecule increased NMD target transcript levels. Among these, algn-2 showed an age-dependent decline in its expression and was required for maintaining normal lifespan in wild-type worms. In addition, algn-2 was required for longevity caused by various genetic interventions. I further characterized that upregulation of ALGN-2 by inhibition of the daf-2/insulin/IGF-1 receptor contributed to long lifespan in an NMD-dependent manner. Thus, I found algn-2, a positive regulator of NMD that plays an important role in longevity in C. elegans, likely by enhancing RNA surveillance. This study will help understand how NMD-mediated mRNA quality control system regulate lifespan at an organismal level. To broaden our understanding of RNA quality control systems and their effects on aging, I also investigated the roles of no-go decay (NGD) and nonstop decay (NSD) factors on longevity. I found that NGD and NSD core factors pelo-1/Pelota and skih-2/Skiv2L were required for long lifespan caused by various regimens, including reduced IIS and DR. In addition, defects in NGD and NSD factors decrease proteostasis by affecting autophagy and regulate lifespan. This study will help understand how NMD, NSD, and NGD-mediated mRNA quality control extends animal lifespan.
Nonsense-mediated mRNA decay (NMD)는 RNA 품질관리 기작 중 하나로 비정상적인 단백질 종결코돈이 포함된 mRNA를 인식하고 제거한다. 예쁜꼬마선충을 이용한 연구에서 NMD가 활성화 되었을 때 RNA의 품질이 향상되고 이것이 장수를 유도한다는 것이 알려졌다. 본 연구에서는 예쁜꼬마선충을 통한 유전학적 검사법을 수행하여 NMD를 조절하면서 장수에 중요한 새로운 RNA 품질관리 조절자를 찾고자 하였다. 스크리닝을 통해 algn-2/asparagine-linked glycosylation protein, zip-1/bZIP transcription factor, and C44B11.1/FAS apoptotic inhibitory molecule를 억제했을 때 NMD 타깃 RNA의 양이 증가하는 것을 발견하였다. 이 중 algn-2는 노화에 따라 그의 발현 양이 감소하고 정상적인 수명에 필요하다는 것을 보았다. 또한, algn-2는 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이뿐만 아니라 다른 장수 모델 예쁜꼬마선충의 수명 연장에 필요하다는 것을 알아냈다. 더불어, daf-2/인슐린 수용체 억제로 인해 증가한 ALGN-2 단백질 레벨이 NMD를 조절하여 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이의 장수에 기여한다는 것을 보았다. 따라서 ALGN-2는 RNA 품질을 향상시켜 장수를 유도하는 새로운 NMD 조절자라는 것을 발견하였고 ALGN-2를 활성화 시키는 것이 장수를 위한 방법이라는 가능성을 보여주었다.
둘째 장에서는 NMD에 비해 상대적으로 덜 알려진 다른 RNA 품질관리 작용들인 no-go decay (NGD)와 nonstop decay (NSD)가 노화에 미치는 영향을 연구하고자 하였다. NGD와 NSD 리포터 시스템을 통해 본 연구에서 노화가 진행됨에 따라 NGD와 NSD의 기능이 떨어지고 그의 작용에 중요한 요소인 pelo-1/Pelota와 skih-2/Skiv2L의 mRNA 레벨이 노화가 진행됨에 따라 감소하는 것을 보았다. 또한 이 요소들이 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이뿐만 아니라 다른 장수 모델 예쁜꼬마선충의 수명 연장에 필요하다는 것을 알아냈다. 더불어 유전체 분석 및 생화학 실험들을 통해 NGD와 NSD가 자가포식을 조절하는 것을 발견하였고 이것이 단백진 항상성을 조절하여 수명연장에 필요하다는 것을 알아내었다. 본 연구에서 NGD와 NSD도 NMD처럼 수명조절에 중요하다는 것을 처음으로 보았으며 인간을 포함한 고등생물들에도 이러한 RNA 품질관리 기작 요소들 및 ALGN-2 동족체를 가지고 있다는 사실로 볼 때, 인간의 장수에 대한 중요한 패러다임을 제시하였다.
