Microglia and astrocytes contribute to synapse elimination through phagocytosis during development and neurological disorders. However, the “eat-me” signal that initiates glia-mediated phagocytosis of synapses remains unknown. In this study, I generate neuronal specific Cdc50a knockout mice to induce stable phosphatidylserine exposure in the neuronal outer membrane. Surprisingly, acute Cdc50a deletion in neurons causes specific loss of inhibitory post-synapses without affecting other synapses, thereby generating excessive excitability with audiogenic seizure. Ablating microglia or deleting microglial Mertk rescues the loss of inhibitory post-synapses, indicating that microglial phagocytosis is responsible for inhibitory post-synapse elimination. Moreover, inhibitory post-synapses in normal juvenile brains also use phosphatidylserine for synapse pruning by microglia, suggesting that phosphatidylserine may serve as a general “eat-me” signal for inhibitory post-synapse elimination.
최근 연구에 따르면 미세아교세포와 성상세포는 발생 시기와 신경계 질환에서 포식작용을 통해 시냅스소멸에 기여한다는 것이 밝혀졌다. 하지만, 교세포가 어떻게 시냅스를 인식하는 지에 대한 분자적 기전은 밝혀진 바가 없다. 본 연구는 신경세포에서 포스트파티딜세린 (phosphatidylserine)을 인위적으로 세포 표면으로 노출시키기위해 Cdc50a 유전자를 신경세포에서만 억제할 수 있는 실험동물 모델을 제작하여 진행하였다. 신경세포 특이적으로 포스트파티딜세린을 노출 시켰을 때, 신경세포에서 억제성 시냅스만 과도하게 제거가 되어, 과도한 흥분성을 보여 청신경계 발작까지 이어지는 것을 밝혔다. 이러한 억제성 시냅스 소멸과 청신경계 발작은 미세아교세포의 제거 혹은 미세아교세포의 포식작용 수용체인 Mertk 유전자를 제거하였을 때 회복이 되는 것을 확인하였다. 그뿐만 아니라 정상적인 뇌에서도 미세아교세포에 의한 억제성 시냅스 소멸 기전에 포스파티딜세린이 중요하다는 것을 밝혔다. 이로써 본 연구는 미세아교세포가 포스파티딜세린이 노출된 억제성시냅스을 인식하여 억제성 시냅스 소멸을 한다는 것을 규명하였다.