The dissertation reports a development of smart microcapsules as drug carriers and temperature microsensors for biomedical applications. The microcapsule refers to a micrometer (10-6 m) scaled spherical structure with a uniform shell surrounded it. In this study, a microfluidic device constructed with an alignment of chemically treated glass capillaries is utilized for water-in-oil-in-water (W/O/W) double-emulsions production. By controlling the flowrates of immiscible fluids in a microfluidic device, double-emulsions were fabricated in uniform sizes. Through photo-polymerization of the middle oil phase of as-prepared double-emulsions, microcapsules were fabricated in a controlled manner. When additional size reduction or high concentration of core is required, osmotic-pressure-mediated water extraction from the core of double-emulsions were additionally conducted. In order to provide thermo- and light-responsive behavior to microcapsules, the core and the membrane is designed with photothermal agents, polydopamine nanoparticles, and phase change materials (PCMs), respectively. More importantly, the membrane of microcapsules was comprised of both photocurable polymer and PCM where can create PCM channels within the crosslinked polymeric framework. Therefore, PCM can exist within the membrane upon multiple temperature swings. Since the PCM melts or freezes upon heating and cooling over or under the melting point of PCM, its state changes depend on the temperature. At a high temperature, molecular permeation differed depend on the partition coefficient between water and a liquid PCM, which was confirmed through fluorescence molecules permeation difference. Therefore, microcapsules with polarity-selective permeability was verified. Moreover, at a low temperature where makes a solid PCM, every permeation was significantly suppressed resulting thermo-responsive permeability of the membrane. Furthermore, by generating microcapsules encapsulating anticancer drugs with a high concentration, thermo- and light-responsive drug release behavior were confirmed. The cell and animal experiments were also conducted to show synergistic chemo-photothermal therapy. In addition, capsule-type microsensor was developed by introducing a thermochromic leuco dye into the PCM in the membrane to detect localized temperatures with color changes. Therefore, the microcapsules with polymer-PCM composite shells were successfully developed which are promising platform as advanced drug carriers enabling localized and sustained release of drugs on demand.
본 박사학위논문은 의료용 소재로서 약물 전달체 및 국소 부위 온도 센서로 활용 가능한 스마트한 마이크로캡슐을 개발한 내용을 담고 있다. 마이크로캡슐이란, 마이크로미터(10-6 m) 수준에 이르는 크기를 가지며 균일한 고체의 막으로 둘러싸인 구형의 형태를 일컫는다. 본 연구에서는 화학적으로 처리된 유리관을 배열하여 미세유체시스템을 제작하였고, 이를 활용하여 여러 상의 유체의 흐름 제어를 통해 균일한 크기를 갖는 물-오일-물 이중액적을 구현하였다. 연속적으로 생성되는 이중액적의 중간 오일상에 광중합을 유도하여 마이크로캡슐을 제조하였으며, 경우에 따라 삼투압을 인가하여 추가적인 크기 및 농도 제어를 달성하였다. 또한, 마이크로캡슐에 온도와 빛에 대한 반응성을 부여하기 위해 광열효과를 보이는 폴리도파민 나노입자와 온도에 따라 상이 변화하는 상전이물질로 마이크로캡슐의 중심과 막을 구성하였다. 특히, 마이크로캡슐을 이루는 캡슐막은 고분자-상전이물질 복합체로 구성하여, 반복적인 온도 변화에도 그 형태를 유지할 수 있도록 설계하였다. 가교된 고분자 사슬 내에 존재하는 상전이물질은 녹는점 이상과 이하의 온도에서 각기 다른 상태를 가지며, 높은 온도에서는 상전이물질이 액체 상태로 존재하여 물질의 물-상전이물질 분배계수에 따라 다른 투과도를 보일 수 있다. 이를 통해 극성 선택적 투과도를 갖는 캡슐을 구현하였으며 분배계수에 따른 형광물질의 유입 및 방출 속도 비교를 통해 이를 확인하였다. 또한 낮은 온도에서는 상전이물질이 고체 상태로 변화함에 따라 모든 물질의 투과도가 현저히 낮아지는 것을 확인하였으며, 이를 통해 온도 반응성 투과도를 갖는 막을 구현하였다. 본 연구에서는 실제 항암 치료에 사용되고 있는 약물을 고농도로 담지한 마이크로캡슐을 제어된 형태로 제조하여 온도 변화와 근적외선 조사에 따른 약물의 방출 거동을 관찰하였으며, 세포 및 동물 실험도 함께 진행하였다. 더 나아가 온도에 따라 가역적으로 흡수색이 변화하는 염료를 상전이물질에 도입하여 색 변화를 통해 국소 부위 온도를 측정할 수 있는 마이크로센서도 개발하였다. 본 고분자-상전이물질 복합체 기반의 마이크로캡슐은 체내 주입 및 조직 주변으로의 이식이 가능한 형태로, 국소 부위에서 사용자의 수요에 따라 서방형 약물 방출을 유도할 수 있는 진보된 형태의 약물 전달체이며 앞으로의 활용이 기대되는 바이다.
