If polymeric devices containing anti-hyperpyretic drugs could control drug release in response to increased body temperature in a diseased state, auto feedback drug delivery system may be achieved. Moreover, temperature can be easily controlled externally to modulated drug release.
The on-off regulation system that uses the LCST of p(NIPAAm) hydrogel showed that permeation was easy below LCST, but difficult above LCST. Below LCST p(NIPAAm) was swelled, so permeation was easy, above LCST p(NIPAAm) was shrunken and formed dense skin, so permeation was difficult.
The hydrogel-immobilized composite membrane was prepared by entrapping of p(NIPAAm) hydrogel spheres in the pore of the polymer membrane without thermosensitivity. We got the monodisperse size distribution of hydrogel spheres and their size was larger than that of emulsion. The reason was guessed that the shrunken hydrogels during polymerization solution were reswelled in water. At 40℃, the flux of 4-acetamidophen through the hydrogel-immobilized membrane increases, while it decreases at 25℃, such a flux change is opposite to the characteristics of pure p(NIPAAm) and IPN membrane.
A novel hydrogel-dispersed composite gelatin membrane was fabricated with poly(N-isopropylamide) (p(NIPAAm)) and gelatin, its thermally actuated transport characteristics of 4-acetamidophen were investigated in a diffusion cell. The composite membrane was prepared by in situ polymerization of monomer, entrapped in the cavity of the gelatin membrane. The cavities were formed by the precipitation method of calcium carbonate. The permeation of 4-acetamidophen through composite membrane drastically increases when temperature increases over the low critical solution temperature (LCST) of p(NIPAAm), while that of pure p(NIPAAm) membrane decrease significantly. The switching release pattern at the high and low levels of temperature was demonstrated. At 40℃, the flux of 4-acetamidophen through the composite membrane increases, while it decreases at 25℃, such a flux change is opposite to the characteristics of pure p(NIPAAm). It is believed that p(NIPAAm) in the composite membrane acts as a sensor of temperature and as a valve, and the permeation characteristics were regulated by the swelling and shrinking of p(NIPAAm) hydrogel particles at the microchannels in hydrogel-dispersed gelatin membrane.
We used the parameter values of the proposed Flory-Huggins' formula for p(NIPAAm) by Tanaka and calculated the volume ratio and hydration of p(NIPAAm) with temperature by free-volume theory and compared the our experimental results. The calculation predicted exactly the discontinuous volume transition around LCST of p(NIPAAm). For p(NIPAAm) membrane, diffusivity in polymer showed discontinuous behavior corresponding to abrupt volume change by temperature. The calculated combination parameter for permeation model showed that the maximum weight fraction of p(NIPAAm) for permeation of hydrogel-dispersed membrane was about 15 wt%, it means that the maximum weight fraction of p(NIPAAm) of hydrogel-dispersed membrane was 15 wt% for maximum permeation.
The LCST of thermosensitive hydrogel about 37℃ and discontinuous transition and large volume variation near the LCST were favorable for drug delivery. We prepared p(NIPAAm) copolymer with ionic contents. The higher SMA(sodium methacrylate) concentration in hydrogel caused higher volume change and increased the LCST of hydrogel. There was no effect of pH in the volume change and volume phase transition temperature, but the volume decreased with NaCl concentrations and that was not proper for drug delivery.
약물을 함유하고 있는 고분자계에서 질환 등의 이유로 체온이 상승할 경우, 상승된 온도변화에 따라 약물이 방출된다면 자기응답계(Auto feedback ysstem)가 성립할 것이다. 게다가 약물방출을 야기시키기 위한 온도변화는 외부에서 쉽게 제어할 수 있다. p(NIP AAm)(poly(N-isopropylacrylamide))의 LCST(lower critical solution temperature)를 이용하는 약물방출계는 LCST보다 낮은 온도에서는 p(NIPAAm)이 팽윤하여 투과가 용이하고 LCST보다 높은 온도에서는 수축하면서 표면에 치밀한 조직이 생성되어 투과가 어렵다. 따라서 본 연구에서는 낮은 온도에서는 투과가 용이하고 높은 온도에서는 투과가 어려운 방출조절계를 구현하고자 한다.
수화젤이 고정된 p(NIPAAm) 고정화 복합막은 열민감성인 p(NIPAAm) 젤구를 열민감성이 없는 고분자막의 세공에 삽입함으로써 제조된다. 역에멀젼 중합에 의해 균일한 크기의 수화젤구를 얻었으며 그 크기는 에멀젼의 크기보다 크다. 이는 중합과정에서 수축된 젤구가 물에서 재팽윤되었기 때문이다. 수화젤 고정화 복합막을 통한 4-acetamidophen의 투과는 25도에서는 감소하는 반면 40도에서는 증가한다. 이같은 투과특성은 순수한 p(NIPAAm)막이나 p(NIPAAm)을 이용한 IPN막에서의 거동과는 반대이다.
또한 p(NIPAAm)과 가교된 젤라틴으로 구성된 새로운 p(NIPAAm) 분산 복합막을 제조하였으며 이 막을 이용하여 확산셀에서 4-acetamidophen의 온도에 따른 투과특성을 조사하였다. 이 복합막은 가교된 젤라틴막의 공극에 위치한 NIPAAm 모노머를 중합함으로써 제조된다. 가교된 젤라틴막에서의 공극은 탄산칼슘을 이용하여 형성한다. 복합막에서의 4-acetamidophen의 투과는 p(NIPAAm)의 LCST이상의 온도에서 순수한 p(NIPAAm) 막의 경우 투과가 크게 감소하는 것과는 달리 크게 증가한다. 높고 낮은 두 온도(40도, 25도)에서의 반복적인 온도변화에 따른 투과거동이 연구되었다. 복합막에서의 4-acetamidophen의 투과가 40도에서는 증가하고 25도에서는 빠른 속도로 감소하는것이 관찰되었다. 이는 복합막내의 p(NIPAAm) 수화젤이 온도를 감지하는 센서처럼 거동하여 복합막의 투과경로에 p(NIPAAm)의 수축과 팽창에 의해 형성되는 밸브가 있는 것처럼 보인다.
온도에 따른 p(NIPAAm)의 부피변화와 수화도를 구하기 위해 Flory-Huggin의 식을 사용하였으며 Tanaka가 사용한 파라메타 값을 이용하였다. 확산도는 수화도와 관련있는 free-volume 이론을 이용하여 실험치와 비교하였다. 계산된 결과는 p(NIPAAm)의 LCST주변에서 불연속적인 부피변화가 존재함을 보여준다. P(nipaaM)막에서의 확산도는 온도변화에 따른 급격한 부피변화로 인한 불연속적인 거동을 보여준다. 복합막의 투과거동을 모사하기 위한 모델에서 복합막 내의 p(NIPAAm) 함량이 약 15 wt%일 때 최대의 투과 효율을 가짐을 보여준다.
약전달체를 인체에 적용함에 있어서는 열민감성 수화젤의 LCST가 체온과 같은 37도이고 LCST전후에서의 부피변화가 클수록 보다 유리할 것이다. 이를 위하여 이온기를 도입한 p(NIPAAm) 공중합체를 제조하고 그 물성을 연구하였다. 수화젤 공중합체에서 의 SMA(sodium methacrylate) 함량이 높을 수록 중합체의 LCST 가 높고 LCST전후에서의 부피변화가 큼이 관찰되었다. 또한 pH가 LCST나 LCST전후에서의 부피변화에 영향을 미치지 못함이 관찰되었으나 NaCl 농도가 증가할 수록 수화젤의 부피가 감소함이 관찰되었다.
