Similar to neoplastic tissues, angiogenesis - the formation of new blood vessels from pre-existing vessels - occurs in the growing adipose tissue of adults. It is suggested that adipose tissue growth is angiogenesis-dependent and may be inhibited by angiogenesis inhibitors.
We screened antiangiogenic and MMP inhibitory activities of water extracts from medicinal herbs and plants and selected three herbal extracts Melissa officinalis, Morus alba, and Artemisia capillaris to make Ob-X. An active fraction denominated ALS-L1023 was concentrated by activity-guided fractionation from Melissa leaves and standardized with reference compounds.
Ob-X and ALS-L1023, which inhibits angiogenesis and MMP activity, regulates adipose tissue growth of nutritionally induced obesity in mouse.
In human study, Ob-X decreased abdominal fat, especially visceral fat. In the phase 2 clinical study, ALS-L1023 at a dose of 1200 mg showed the reduction of visceral fat with no side effects. Ob-X and ALS-L1023 reduced visceral fat with no side effects in human clinical trial. Thus, antiangiogenic Ob-X and ALS-L1023 provides a possible therapeutic approach for preventing and treating human obesity and its related disease.
정상적인 상황에서 혈관신생(angiogenesis)은 배아의 발달, 상처의 치유, 여성의 생리주기 때만 일어나며 성숙된 혈관을 형성한다. 그러나 암, 당뇨병성 망막증, 복부비만과 같은 병적인 상태에서는 혈관내피세포의 증식이 비정상적으로 빨라지며, 완전하지 못한 미성숙혈관을 형성하게 된다. 암과 지방조직과 같이 빨리 자라는 조직의 혈관은 무게가 일정한 다른 정상적인 기관에 비하여 상대적으로 미성숙 상태의 혈관을 지니게 된다.
암조직과 비슷하게, 자라고 있는 지방조직에서도 혈관신생(기존의 혈관으로부터 새로운 혈관의 생성)이 일어난다. 대부분의 조직은 성인에서는 성장하지 않고, 주변의 혈관도 비활성화된 상태로 유지되는 반면에 지방조직은 일생을 통하여 성장하거나 수축한다. 지방조직은 혈관이 잘 발달되어 있으며, 각 지방세포는 이러한 잘 발달된 혈관을 통하여 영양분과 산소를 공급받게 된다. 지방조직의 성장에는 혈관신생이 필요하며 이러한 지방조직의 성장은 혈관신생억제제로 저해될 수 있다는 연구결과들이 보고되고 있으며, 혈관신생억제제를 이용한 체중감소 및 지방조직의 감소를 보여준 논문들이 발표되고 있다. 즉, 이러한 연구결과들은, 혈관신생억제제는 지방조직의 감소를 일으킬 수 있으며 지방조직은 혈관계에 의해 조절될 수 있다는 것을 암시한다.
혈관신생과 MMP 억제작용을 하는 혈관신생억제제 후보물질을 찾기위해 여러 종류의 허브 및 식물을 이용한 물추출물을 이용한 실험에서, Melissa officinalis, Morus alba, Artemisia capillaris가 가장 뛰어난 혈관신생억제 효능을 보였으며 이 들 식물들의 물추출물을 혼합하여 Ob-X를 제조하였다. 세 추출물 중 효과가 가장 강력한 Melissa 잎을 이용하여 Ob-X 보다 더 강력한 혈관신생억제작용을 갖는 물질을 탐색하기 위하여 용매분획을 실시하여 ALS-L1023을 얻었다. 혈관신생억제제인 Ob-X와 ALS-L1023을 이용하면 지방조직의 발달을 효과적으로 감소시킬 것으로 생각되어 비만동물모델 및 복부비만환자를 대상으로 동물실험 및 인체시험을 실시하였다. 혈관신생억제제인 Ob-X의 비만동물모델을 이용한 실험에서 지방조직의 성장이 저해되었으며, Ob-X는 혈관신생억제작용 이외에도, PPAR-alpha agnoist로도 작용하였으며, UCP-3의 발현을 증가시켜 지질대사에도 영향을 미침을 알 수 있었다. 인체시험에서 Ob-X는 체지방을 감소시켰고, 제지방은 증가시켰으며 복부비만 중 특히 내장지방을 감소시켰다.
ALS-L1023은 물추출물로 이루어진 Ob-X보다 훨씬 강한 혈관신생 및 MMP 억제작용을 나타내었으며 비만동물모델을 이용한 실험에서 지방조직의 감소, 지방세포 크기의 감소 등을 나타내었다. ALS-L1023은 동물실험에서 여러 혈관신생 관련 인자들과 MMP의 발현에도 영향을 미쳤음을 알 수 있었다. 복부비만환자를 대상으로 한 인체시험에서 ALS-L1023은 부작용 없이 내장지방을 효과적으로 감소시켰다.
식욕억제제는 체중감소를 위해 가장 흔하게 사용하는 약물이었지만 부작용이 심각한 단점으로 지적되었다. 하지만, Ob-X 및 ALS-L1023의 경우는 빨리 자라는 미성숙 혈관만을 목표로 하기 때문에 부작용은 없고 효과는 강력한 비만치료제로서 사용이 가능하다. Ob-X와 ALS-L1023은 동물실험 및 인체시험을 통하여 부작용 없는 내장지방 치료제로서의 가능성을 보여주었으며 비만 뿐만 아니라 비만과 관련된 질환의 예방 및 치료에도 사용 가능할 것이라 생각된다.
