Inositol polyphosphate multikinase (IPMK) physiologically creates IP4 and IP5. IPMK is also known as an important phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) that forms PIP3 which activates Akt and influences cell growth. Whereas actions of classical PI3K enzymes are well-identified in lymphocytes, there are no reports to study whether IPMK is involved in diverse steps of CD4+ T cell biology. I first identified that the expression level of IPMK is highly induced in a distinct Th17 subset. Also, production of IL-17A under Th17 differentiation condition are highly attenuated in IPMK-/-CD4+ T cells relative to control cells. In in vivo EAE model, IPMK deficiency in T cells showed attenuated clinical outcome, indicating reduced Th17 immune response. Transcriptional profiles have revealed IPMK-/-CD4+ T cells show marked increase of Foxp3 gene under Th17 differentiation condition. I identified IPMK regulates phosphorylation of STAT3 activated IL-6 receptor signaling via socs3 inhibition. Thus, the finding of this study is the specific molecular mechanism of IPMK signaling actions in CD4+ T cells in distinct types of Th17 cells.Inositol pyrophosphates 5-IP7, formed by inositol hexakisphosphate kinases (IP6Ks), are highly energetic inositol metabolites. 5-IP7 is a physiological inhibitor of AKT, preventing translocation of AKT to the membrane. Whereas action of IP6K1 are well-known in innate immune cells, neutrophils, there are no research about adaptive immune system like CD4+ T cells. Here, I assessed that IP6K1 protein was highly expressed in CD4+ T cells 48 hours after TCR stimulation. Surprisingly, IP6K1-/-CD4+ T cells showed increase of apoptotic cell death at a late phase of TCR stimulation. Furthermore, IP6K1-/-CD4+ T cells displayed attenuated phosphorylation of AKT unlike previous reporting. Transcription factor inducing apoptosis, c-Jun, was enhanced in IP6K1-deficient CD4+ T cells at a late stage of TCR stimulation. IP6K1 has, therefore, a role for cellular survival signaling in CD4+ helper T cells.
CD4 T 세포에서 이노시톨 다인산 멀티키나아제의 기능은 밝혀진 것이 없다. 본 연구에서, 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 17형 T 세포에서 높은 수준으로 발현하는 것을 밝혔고, T 세포에 특이적으로 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 결핍된 생쥐로 자가면역질환에서 그 역할을 관찰하였다. 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 결핍된 17형 T 세포에서 Foxp3의 발현이 증가했고 인터류킨-6를 통한 STAT3의 활성화가 감소되어 있었다. 본 연구를 통해, 자가면역 질환에 중요한 17형 T 세포에서 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 분화와 기능을 조절하는 중요한 인자인 것을 확인하였다. 이노시톨 헥사키스포스페이트 키나아제(IP6Ks)에 의해 합성되는 이노시톨 피로포스페이트(IP7)는 고 에너지 이노시톨 대사 산물이다. IP6K1의 작용은 CD4 도움 T 세포에서 아직까지 밝혀진 것이 없다. 본 연구에서, IP6K1 단백질이 도움 T 세포의 수용체 자극 48시간 후에 발현이 높아져 있었다. IP6K1이 결핍된 도움 T 세포가 수용체 자극의 후기 단계에서 세포사멸이 증가했고, AKT의 활성이 감소했고, 세포사멸을 유도하는 c-Jun의 발현이 증가했다. 따라서, IP6K1은 CD4 도움 T 세포의 생존 신호전달에 역할을 갖는것을 확인하였다.
