The Hippo pathway is crucial during development and in maintaining homeostasis in various organs. YAP/TAZ, the effectors of the Hippo pathway, are known to play important roles not only in regulating homeostasis, but also in cancer development. Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers in which the targeted therapy remains challenging. The origin-of-cell of pancreatic cancer have been believed to be acinar cells retaining Kras mutation, however, several studies have successfully proven that Kras can drive pancreatic cancer development from duct cells. Although YAP is proven to be a critical mediator in the downstream of aberrant Kras signaling in pancreatic cancer development, the role of YAP and direct consequence of YAP activation in ductal cell population has not yet been underscored. Here, I focused on duct cells as the origin of pancreatic cancer, demonstrating that YAP drives pancreatic cancer from the ductal cell population utilizing ductal cell specific Lats1/2 mutant mouse model via crossing Sox9-Cre/ERT2 mouse with Lats1 and Lats2 conditional knockout mouse model. Mechanistically, ductal cell derived pancreatic cancer driven by YAP cooperates with AP-1. Additionally, I found ductal cell specific activation of YAP induced cholangiocarcinoma from bile ducts in the liver, which share the developmental origin with pancreatic ducts.
Hippo 신호전달회로는 다양한 기관 발생과 항상성 유지에 중요하다. Hippo 신호전달 회로의 최종 신호전달 단백질인 YAP/TAZ는 항상성 유지뿐만 아니라 암 발생에도 중요하다고 알려져 있다. 췌장암은 다양한 암 가운데 치사율이 높은 암으로 알려져 있고, 치료 또한 쉽지않다. 췌장암의 기원은 오래동안 Kras 돌연변이가 일어난 선방세포라고 믿어져 왔지만, 몇몇 연구를 통 해 Kras의 활성화는 담도세포에서도 췌장암을 일으킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 췌장암에서의 YAP은 중요한 중개자로 알려져 있지만, 췌장 내 각기 다른 세포에서의 YAP의 기능과 YAP의 활성화에 따른 효과는 아직까지 알려져 있지 않다. 이 논문에서는, 췌장암의 기원세포로서 담도세 포에 초점을 맞추었다. Sox9 - Cre / ERT2 생쥐와 Lats1/2 조건부 결손 생쥐를 교배하여 담도세포 특이적 Lats1/2 돌연변이 생쥐를 제작하였고 담도세포는 YAP의 활성화에 의해 췌장암을 발생시 킨다는 것을 밝혔다. 기전적으로, 담도세포 기원 췌장암에서 YAP은 AP-1과 함께 암 발생에 중 요한 유전자들을 조절한다. 추가적으로, 담도세포 특이적 YAP의 활성화는 췌장 담도세포와 발생 기원을 공유하는 간의 담관으로부터의 간 담도암 또한 발생시킨다는 것을 발견하였다.
