The development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) strongly depends on mutations in KRAS signaling and activation of its downstream effectors. YAP/TAZ, effectors of the Hippo signaling pathway, have recently been linked to aberrant KRAS signaling in the pancreas. However, the exact role of YAP in pancreatic cancer development remains a controversy. To study the effect of YAP activation in the adult pancreas, I established two different pancreas-specific Lats1/2 knockout mouse models and confirmed my findings in a KRAS-dependent mouse model. Activation of YAP in the whole pancreas lead to the rapid development of ADM and PDAC lesions, whereas activation of YAP specifically in acinar cells resulted in the development of ADM only. YAP-driven pancreatic cancer development was accompanied by a significant increase of AP-1 activity. Mechanistically, I show that YAP and AP-1 interact both directly and indirectly via the TEAD transcription factors. Furthermore, YAP and AP-1 were also synergistically activated in a KRAS-driven mouse model and in human PDAC specimens, emphasizing the clinical importance of my findings.
췌장암(PDAC)은 KRAS신호전달회로의 돌연변이에 따른 하위 인자의 활성화에 기인한다. 최근 연구결과, Hippo 신호전달회로의 하위 인자인 YAP/TAZ의 활성화와 비정상적인 KRAS 신호전달회로 활성화와의 관련성이 알려졌지만, 췌장암 발생에서의 YAP의 정확한 역할은 아직 논란이 되고 있다. 성체 췌장에서 활성화된 YAP의 영향을 연구하고자, 서로 다른 두 가지의 Lats1/2 결손 생쥐 모델을 제작하였고, 위 연구 결과를 KRAS활성화를 통한 췌장암 유도 생쥐 모델에서 확인하였다. 췌장 특이적 YAP의 활성화는 ADM과 PDAC 병변의 발생을 빠르게 유도한 반면, 선방세포 특이적YAP의 활성화는 ADM만을 유도하였다. YAP에 의해 유도된 췌장암은 AP-1의 활성화를 동반하였고, TEAD 전사인자를 통한 YAP과 AP-1의 직간접적 상호작용기전을 확인하였다. 또한, KRAS 활성화를 통한 췌장암 유도 생쥐 모델과 췌장암 환자에서 YAP과 AP-1이 동시에 활성화 되어 있는 사실을 발견함으로써 위 연구 결과의 임상적 의미를 확인하였다.
