Mitochondrial dysfunction obstructs the synthesis and secretion of digestive enzymes in pancreatic acinar cells and plays a primary role in the etiology of exocrine pancreas disease. However, the mechanisms that regulate mitochondrial function to support acinar cell physiology are poorly understood. Here, I identify orphan nuclear receptor, estrogen-related receptor γ (ERRγ), as a key regulator of acinar cell mitochondrial homeostasis and energy production. Blocking ERRγ function in mice by genetic deletion or inverse agonist treatment results in striking pancreatitis-like phenotypes accompanied by inflammation, fibrosis, and cell death. Mechanistically, loss-of-ERRγ in primary acini abrogates mRNA expression and protein levels of mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) complex genes, resulting in defective acinar cell energetics. Mitochondrial dysfunction due to ERRγ deletion induces production of reactive oxygen species, ER stress and autophagy dysfunction, which in turn leads to acinar cell death. Interestingly, remaining ERRγ-deficient acinar cells that escape cell death transdifferentiate into duct-like progenitor cells indicating a role for ERRγ in acinar-to-ductal metaplasia. Indeed, ERRγ expression progressively decreases during pancreatic cancer progression and gain-of-ERRγ in pancreatic cancer cells inhibits proliferation via upregulation of CDKN1A (P21) and aberrant centrosome amplification. Taken together, our findings uncover the essential function of ERRγ in maintaining cellular metabolism, function, and, identity of the pancreatic acinar cell.
미토콘드리아 기능장애는 췌장염과 췌장암을 포함한 췌장 외분비질환의 주요 병인으로 췌장 외분비선을 구성하는 선방세포 (acinar cell)의 소화효소 합성 및 분비를 저해한다. 췌장 선방세포의 생리학적 기능에 있어서 미토콘드리아 중요성이 점점 대두되고 있음에도 선방세포 내에서의 미토콘드리아 기능 및 항상성 조절 기전에 대해서 현재까지 많은 이해가 부족한 실정이다. 본 연구에서 고아 핵 수용체 (orphan nuclear receptor) 중 하나인 estrogen-related receptor γ (ERRγ)가 췌장 선방세포에서의 미토콘드리아 항상성 및 에너지 생산을 조절하는 주요 인자임을 밝혔다. 췌장에서의 ERRγ의 발현 또는 전사 활성 억제는 염증반응 (inflammation), 섬유화 (fibrosis), 및 세포사멸 (cell death)을 동반한 췌장염과 유사한 표현형을 유발하였다. 특히, 췌장 선방세포에서 ERRγ 유전자 손실은 미토콘드리아 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation, OXPHOS) 복합체 유전자 발현을 현저하게 감소시켰으며, 이로 인해 선방세포의 에너지 생성 능력이 저하됨을 확인하였다. 더욱이 ERRγ 유전자 손실로 인한 미토콘드리아 기능이상은 췌장 선방세포 내에 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 축적, 소포체 스트레스 (endoplasmic reticulum stress)와 자가소화작용 (autophagy) 이상을 유도하였고 결국 선방세포의 사멸을 일으켰다. 흥미롭게도 ERRγ 유전자 손실되었음에도 잔여하는 선방세포는 점차 췌장 전구세포 (progenitor cell)의 특징을 갖는 췌관세포 (ductal cell)로 전환분화 (transdifferentiation)가 일어났다. 이러한 현상을 acinar-to-ductal metaplasia (ADM)이라고 하며, 췌장암의 전구세포로 진행될 수 있는 ADM 발생과정에 ERRγ가 관여할 수 있음을 시사한다. 실제로 췌장암 진행 상황에서 ERRγ 유전자의 발현이 감소하는 것을 확인하였으며, 췌장암 세포에서 ERRγ 유전자 발현 또는 전사 활성 증가가 세포주기 조절인자 발현 증가 및 비정상적인 중심체 증폭 (centrosome amplification)으로 인해 암세포 분열이 억제되는 것을 관찰하였다. 요약하자면, 본 연구를 통해, 고아 핵 수용체 ERRγ가 미토콘드리아 기능 및 항상성 조절을 통해 췌장 선방세포의 에너지 대사와 생리 기능 유지에 중요한 역할을 하고 있음을 규명하였다.
