Stimulator of interferon genes (STING) promotes anti-tumor immunity by linking innate and adaptive immunity, but it remains unclear how intratumoral treatment with STING agonists yields anti-tumor effects. Here we demonstrate that intratumoral injection of the STING agonist cGAMP induces strong, rapid, and selective apoptosis of tumor endothelial cells (ECs) in implanted LLC tumor, melanoma and breast tumor, but not in spontaneous breast cancer and melanoma. In both implanted and spontaneous tumors, cGAMP greatly increases TNFα from tumor-associated myeloid cells. However, compared to spontaneous tumor ECs, implanted tumor ECs are more vulnerable to TNFα-TNFR1 signaling-mediated apoptosis, which promotes effective anti-tumor activity. The spontaneous tumor’s refractoriness to cGAMP is abolished by co-treatment with AKT 1/2 inhibitor (AKTi). Combined treatment with cGAMP and AKTi induces extensive tumor EC apoptosis, leading to extensive tumor apoptosis and marked growth suppression of the spontaneous tumor. These findings propose an advanced avenue for treating primary tumors that are refractory to single STING agonist therapy.
Stimulator of interferon genes (STING) 은 세포질내 DNA를 감지하여 활성화되는 면역체계를 담당하는 수용체로서, 선천면역과 획득면역을 매개하여 항종양효과를 나타낼 수 있는데 어떠한 기전으로 작동하는 지에 대해서는 분명하지 않다. 본 연구에서는 STING 작용제인 cGAMP 를 생쥐의LLC나 흑색종 세포를 이용한 이식 종양 모델에 주사하였을 때 종양 혈관 내피세포 특이적인 아팝토시스가 일어나는 것을 관찰 하였다. 그렇지만 유전자 조작을 통해 발생하는 생쥐의 유방암 및 흑색종 종양 모델에서는 이와 같은 현상이 발견되지 않았다. 이식 종양 모델과 유전자 조작 모델 모두에서 cGAMP 주사 후에 종양내 대식세포에 의한 TNFα의 증가가 관찰 되었다. 하지만 이식 종양 모델에 비하여 유전자 조작 종양 모델의 내피세포는 항 종양 효과 유도에 중요한 TNFα-TNFR1 과 관련한 아팝토시스에 저항성을 가진 것으로 관찰 되었다. 유전자 조작 종양의 cGAMP 치료에 대한 불응성은 AKT 1/2 억제제 병합치료를 통해서 극복 될 수 있었다. 이는 cGAMP 와 AKT 1/2 억제제의 병합치료 시 cGAMP 단독 치료에 저항성을 가지던 종양 내피세포들이 광범위한 아팝토시스를 겪게되고 이에 따른 종양 세포의 아팝토시스 및 종양 성장 억제 효과가 발생함으로써 나타난다. 이러한 연구 결과는 STING 활성화 치료에 불응성을 갖는 암종에 대한 새로운 치료 방법을 제시하고 있다.
