Glioblastoma multiform (GBM) is the most aggressive and incurable brain tumor due to unclear pathogenesis and therapeutic mechanisms. Despite the active treatment combining surgery, chemotherapy, and radiation therapy, most of patients with GBM undergo recurrence and their median overall survival is about fifteen months. Tumor angiogenesis, a representative characteristics of GBM, has been investigated and anti-angiogenic treatment emerged as one of therapeutic strategies for GBM. Though FDA approved bevacizumab, which is known to be an anti-angiogenesis drug by blocking VEGF, for the treatment of patients with recurrent GBM, this anti-VEGF antibody failed to extend the overall survival. Therefore, new regulatory mechanisms underlying GBM vasculatures remain to be identified for better therapeutic strategy for GBM treatment.
Using somatic oncogenic mutations, we established a novel GBM mouse model with histopathological and vascular characteristics of human GBM such as tumor necrosis, microvascular proliferation, and invasion. In addition, we established tumor monitoring systems ex vivo and in vivo to evaluate drug efficacy. Employing these advanced GBM mouse models, we revealed morphological, functional, and molecular characteristics of GBM vasculature. Specifically, GBM vessels undergo dynamic remodeling consisting of tumor vasodilation and tumor vasoconstriction rather than tumor angiogenesis. Unlike previous glioma models, our new GBM models having invasion zone were useful to study the dynamic vascular changes from normal brain vessels toward tumor vessels at the tumor periphery.
We found that GBM vessels are normalized morphologically and functionally by VEGFR2 inhibition and Tie2 activation. In particular, Tie2 activation effectively inhibited vascular leakage by rescuing tight junction and inhibiting transcytosis, leading to remarkable vascular recovery. Therefore, we identified VEGFR2 and Tie2 as key players in vascular remodeling in GBM and provide a strategic insight into vascular regulation for GBM treatment instead of anti-angiogenic therapy.
악성교모종(Glioblastoma multiform, GBM)은 발병 및 치료 기전이 불명확하여 완치가 불가능한 난치성 질환이다. 수술/항암/방사선 조합의 적극적인 치료에도 불구하고 거의 100% 재발하면서 평균 생존기간이 약 15개월로 치료 예후가 매우 불량하다. 악성교모종의 대표적인 특징으로 알려진 암혈관신생에 대한 연구가 활발했고 항-혈관신생 요법이 치료 수단으로 주목받았다. 그러나 미국 FDA가 GBM 치료에 승인한 유일한 표적치료제인 항-VEGF 항체 bevacizumab이 생존기간 연장에 실패하면서 새로운 치료 전략 발굴이 불가피하다.
본 연구자는 암조직의 괴사, 미세혈관증식, 침습 등 악성교모종의 조직병리학적 특징을 충실히 재현하는 진보된 악성교모종 생쥐 모델을 확립하였다. 더 나아가 암성장을 장기적으로 추적 모니터링하고, 단일세포 수준으로 암세포를 식별할 수 있는 악성교모종 분석 플랫폼을 구축하였다. 이전과는 차별화되는 우수한 생쥐 모델을 활용하여 본 연구자는 악성교모종 혈관의 외형적, 기능적, 분자적 변화를 분석하고, 주요 혈관 변화가 암혈관신생이 아니라 암혈관 확장(tumor vasodilation)과 암혈관 수축(tumor vasoconstriction)이 동시다발적으로 발생하는 암혈관 리모델링(tumor vascular remodeling)임을 관찰하였다. 또한 기존의 뇌종양 모델에서 관찰하기 어려운 암 주변부의 침습 영역에서 혈관을 분석하여 뇌혈관이 암혈관으로 변모하는 역동성을 관찰하였다.
비정상적인 암혈관 리모델링은 VEGFR2 억제와 Tie2 활성화에 의해 암혈관의 외형뿐 아니라 기능도 정상화 됨을 관찰하였다. 특히 Tie2 활성화는 암혈관 내피세포에 발생한 치밀결합 손상 및 세포통과수송 증가에 의한 암혈관의 누수를 효과적으로 억제하면서 암혈관의 뛰어난 기능적 회복을 유도 시켰다. 이에 악성교모종의 암혈관 리모델링 조절에 관여하는 VEGFR2와 Tie2의 분자기전적인 특성을 이해하고, 이를 바탕으로 항혈관신생 요법을 대체하는 새로운 악성교모종의 혈관 제어 전략을 모색하고자 한다.
