Interleukin-7 (IL-7) is an essential cytokine involved in peripheral T-cell homeostasis. Clinical studies have indicated the potential of IL-7 as a therapeutic agent for various diseases involving lymphopenia. However, the mechanisms involved in the effects of exogenous administration of recombinant IL-7 remain unclear. Here, we investigated the effects on T lymphocytes of a single administration of hIL-7-hyFc to healthy adults, such as T-cell dynamics, cellular response kinetics, and qualitative changes. The CD8$^+$ and CD4$^+$ T-cell numbers transiently decreased up to 3 days after a single administration of hIL-7-hyFc, and subsequently increased with peak numbers achieved after day 21, reaching up to 2.5-fold and 2-fold, respectively. Among CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells, all T-cell subsets (T$_N$, T$_{EM}$, T$_{CM}$, and T$_{EMRA}$) increased significantly. However, the regulatory T cells did not significantly increase. Cellular responses to exogenous IL-7 in CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells were robust during the first week with upregulated expression of Ki-67 and BCL2 molecules, peaking at days 3 and 7, respectively. In addition, while T-cell receptor (TCR) repertoire diversity of memory CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells was maintained, that of naïve subsets increased on day 56. Moreover, gene expression profiles related to T-cell function or in genes related to T-cell exhaustion, senescence, and anergy were not significantly altered after a robust increase in T cell numbers. Additionally, the effector functions of antigen-specific CD8$^+$ T cells were maintained after hIL-7-hyFc administration.
Further, we explored the effects of administration of hIL-7-hyFc on anti-tumor immunity in patients with metastatic solid tumors or glioblastomas (GBM) experiencing chemotherapy-induced lymphopenia. In cancer patients, absolute lymphocyte counts (ALCs) were dramatically increased by a single administration of hIL-7-hyFc after week 3, whether patients had normal or low ALCs. Although severe lymphopenia recovered to the normal range, mild lymphopenia was fully recovered. Moreover, these ALC increases in patients with lymphopenia were durable over 12 weeks. In addition, hIL-7-hyFc increased the absolute numbers of all subsets of CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells, but preferentially increased the TN subset in CD8$^+$ T cells. In circulation, naïve and fresh subsets of CD8$^+$ T cells increased, while TEMRA and senescent subsets decreased at week 3. Next, hIL-7-hyFc enhanced the expression of chemokine receptors on CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells and increased recruitment of T cells into tumor and normal tissue adjacent to the tumor (NAT). Moreover, the total number of tumor-specific T cells with effector functions in circulation increased. The results of this study suggest that hIL-7-hyFc administration induced long-lasting augmentation of the numbers of CD8$^+$ and CD4$^+$ T cells, but not regulatory T cells, without qualitative changes. Additionally, the results suggest that hIL-7-hyFc administration restored lymphopenia in cancer patients, rejuvenated CD8$^+$ T cell populations, and enhanced anti-tumor immunity by increasing T cells at the tumor site and tumor-specific effector T cells in circulation. This supports the potential utility of hIL-7-hyFc as a therapeutic agent for patients with compromised T-cell immunity, cancer immunotherapy, and for elderly individuals as a vaccine adjuvant.
인터루킨 7 (IL-7) 은 말초의 T 세포의 항상성에 필수적인 사이토카인이다. 임상 연구들은 IL-7이 림프구 감소증을 동반하는 여러 질병의 치료제로서 가능성을 제시했다. 그러나, 재조합 IL-7의 외인성 투여 효과와 관련된 메커니즘은 불분명하다. 여기서 우리는 건강한 성인에게 hIL-7-hyFc의 단일 투여가 T 림프구에 미치는 영향을 T 세포 역학, 세포 반응 역학 및 질적 변화의 측면에서 연구했다. CD8 및 CD4 T 세포의 수는 hIL-7-hyFc의 단일 투여 후 3 일째에 일시적으로 감소했으며, 21 일 이후에 각각 최대 2.5 배 및 2 배에 도달했다. CD8 및 CD4 T 세포의 모든 하위 집합 (T$_N$, T$_{EM}$, T$_{CM}$, and T$_{EMRA}$)이 크게 증가했다. 그러나 조절 T 세포는 유의미하게 증가하지 않았다. CD8 및 CD4 T 세포에서 외인성 IL-7에 대한 세포 반응은 첫 주 동안 활발했으며, Ki-67 및 BCL2 분자의 발현 증가가 각각 3 일과 7 일에 최고치였다. 또한, CD8 및 CD4 T 세포의 기억 하위 집합에서 T 세포 수용체 레퍼토리 다양성이 유지되는 반면, 순수 하위 집합에선 T 세포 수용체 레퍼토리 다양성이 56일에 증가했다. 또한, T 세포 기능, T 세포 탈진, 면역 노화, 및 무력감과 관련된 유전자의 발현은 T 세포 수의 강력한 증가 후에도 유의미하게 변하지 않았다. 추가로, 항원 특이적 CD8 T 세포의 이펙터 기능은 hIL-7-hyFc 투여 후에 유지되었다.
또한, 우리는 전이성 고형암 환자 또는 화학 요법으로 림프구 감소증이 유도된 교모세포종 환자에서 hIL-7-hyFc 투여가 항 종양 면역에 미치는 영향을 조사했다. 정상 또는 림프구 감소증을 가진 암 환자 모두에서 절대 림프구 수가 hIL-7-hyFc의 단회 투여 후 3 주에 극적으로 증가했다. 중증의 림프구 감소증은 정상 범위 가까이 회복되었고, 경증의 림프구 감소증은 완전히 회복됐다. 더욱이 림프구 감소증 환자에서 이러한 절대 림프구 수 증가는 12 주 동안 지속됐다. 또한 hIL-7-hyFc는 CD8 및 CD4 T 세포의 모든 하위 집합의 절대 수를 증가시켰고, 특히, CD8 T 세포에선 순수 하위 집단이 우세한 증가를 보였다. 순환에서 CD8 T 세포의 순진하고 신선한 하위 집합이 증가한 반면,d 탈진 및 노화 하위 집합은 3 주에 감소했다. 다음으로 hIL-7-hyFc는 CD8 및 CD4 T 세포에서 케모카인 수용체의 발현을 향상시키고 종양과 종양 인근의 정상 조직에서 T 세포를 증가시켰다. 더욱이, 순환하는 이펙터 기능을 갖는 종양 특이적 T 세포의 총 수가 증가했다. 본 연구의 결과는 hIL-7-hyFc 투여가 질적 변화없이 CD8 및 CD4 T 세포 수의 장기적인 증가를 유도함을 시사한다. 또한, 결과는 hIL-7-hyFc 투여가 순환하는 T 세포 수를 증가시키고, CD8 T 세포 집단을 회춘시키고, 종양 부위에서 T 세포를 증가시키고, 순환에서 종양 특이적 이펙터 T 세포를 증가시킴으로써 암 환자의 항 종양 면역을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 이는 T 세포 면역력이 저하된 환자에서 암 면역 요법 치료제 및 노인에서 백신 보조제로서 hIL-7-hyFc의 잠재적 유용성을 지지한다.
