As the elderly population grows around the world, the prevalence of osteoporosis continues to increase. To treat osteoporosis by increasing osteoblasts using parathyroid hormone or sex hormone were useful to prevent bone fractures in the past, but the prescription rates of the drugs dropped sharply or were discontinued due to side effects on other tissues. Recently, bisphosphonates have been used to treat osteoporosis by inhibiting osteoclasts. Although the side effects such as atypical bone fractures and jaw necrosis have been reported, the mechanism of side effects by bisphosphonates is not fully explained. The purpose of this study was to investigate the principles of bone remodeling and mechanisms of side effects of bisphosphonates using mathematical modeling from the perspective of bone tissue system. We formulated changes in cell population over time using mass action law and Hill function to simulate bone remodeling. Bisphosphonates improved bone mineral density by reducing the differentiation and activity of osteoclasts without significant change in osteoblasts activity. However, the simultaneous perturbation of other components in the bone remodeling network with bisphosphonate in aged bone tissue reduced the activities of osteoclasts and osteoblasts compared to single perturbation of each element. The combined perturbation of input or osteoblast differentiation or osteoblast apoptosis with bisphosphonates administration can reduce osteoblasts activity as well as osteoclasts activity severely. Reduced activities of osteoblasts and osteoclast by the input parameter’s perturbation can be restored by controlling the parameter of pre-osteoblast differentiation. In conclusion, it is difficult that bisphosphonate alone makes the side effects which serious inhibition of osteoclasts and osteoblasts may cause. The side effects in bone tissue by bisphosphonate can occur in suppression of osteoblasts differentiation or increase of osteoblasts apoptosis or input increase of bone remodeling. To prevent or treat the side effects by bisphosphonates, methods of increasing pre-osteoblasts differentiation can be used.
골다공증은 평균 수명이 길어지면서 점점 유병율이 높아지고 있으며 삶의 질을 낮추는 핵심 질병 중 하나이다. 비스포스포네이트는 골다공증에 선호되는 치료 약물 중 하나이며 골다공증 치료제 중 국내 점유율이 가장 높다. 비스포스포네이트 투여자들의 대부분은 부작용이 발생하지 않지만 일부 투여자에서 턱뼈 괴사와 비정형적 골절과 같은 예측 불가능한 부작용이 일어나고 있다. 다른 골다공증 약물의 부작용과 달리 비스포스포네이트는 치료표적 기관인 뼈조직에서 부작용이 일어나는 것이 특이한 점이다. 역학조사를 통해 비스포스포네이트의 부작용에 대한 위험요인들이 일부 밝혀지고는 있지만 비스포스포네이트의 골개조 과정에서의 부작용에 대한 생물학적 메커니즘은 알려져 있지 않다. 따라서, 이를 체계적으로 조사하기 위해 노화에 따른 골개조의 수학적 모델을 개발하고 골개조 네트워크의 각 구성 요소 섭동 후 골개조 과정에서 일어난 조골세포와 파골세포의 변화를 시뮬레이션하였다. 비스포스포네이트는 파골세포의 분화와 작동량을 감소시킴으로써 골밀도를 개선시켰으며 조골세포의 분화와 작동량의 변화에서는 골개조 네트워크의 다른 구성요소의 섭동에 비해 견고하여 골다공증 치료제로 적절하다고 판단하였다. 그러나, 노화된 뼈조직에서 비스포스포네이트와 함께 골개조 네트워크 내 다른 구성요소의 동시 섭동은 각 요소의 개별적인 섭동에 비해 파골세포와 조골세포의 작동량을 더 감소시켰다. 비스포스포네이트는 단독으로 또는 다른 파라미터 변동과 함께 파골세포의 작동량을 0에 가깝게 감소시켰다. 그러나, 조골세포의 작동량은 비스포스포네이트의 투여와 함께 골개조의 입력 증가, 조골세포 분화의 억제, 조골세포 사멸의 증가, 조골전구세포 분화의 억제, 조골전구세포 사멸의 증가가 발생하는 파라미터의 변동이 있을 때만 0에 가깝게 감소하였다. 조골전구세포 분화의 억제, 조골전구세포의 사멸의 증가는 단독으로도 조골세포의 작동량을 0에 가깝게 감소시킬 수 있으므로 비스포스포네이트 투여와 함께 조골세포의 심각한 감소를 일으키는 요인은 골개조의 입력 증가, 조골세포 분화의 억제, 조골세포 사멸의 증가라고 판단된다. 억제된 조골세포와 파골세포의 작동량을 회복하기 위한 가장 효율적인 타겟은 회귀계수가 가장 큰 조골전구세포의 분화 파라미터이다. 시뮬레이션 결과 비스포스포네이트의 투여와 골개조의 입력 증가로 인한 파골세포와 조골세포의 작동량 감소는 조골전구세포의 분화를 증가시키는 파라미터의 변동을 통해 정상수준까지 회복시킬 수 있었다. 그러나, 비스포스포네이트의 투여와 더불어 조골세포의 분화 억제나 사멸 증가가 발생하는 경우에는 조골 전구세포의 분화 증가로 파골세포의 작동량은 회복이 되나 조골세포의 작동량은 정상수준까지 회복되지 않았다. 따라서, 비스포스포네이트의 뼈조직에서 발생하는 부작용은 비스포스포네이트 투여와 함께 골개조 네트워크의 구성요소의 섭동이 존재할 때 발생할 것이며 특히 골개조의 입력 증가, 조골세포 분화의 억제, 조골세포의 사멸 증가는 조골세포의 작동량의 심각한 감소를 일으킬 수 있다. 이에 대한 극복은 조골전구세포의 분화를 증가시키는 것이다.
