Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV- 2), is considered as the most significant global public health crisis of the century. Several drug candidates have been suggested as potential therapeutic options for COVID-19, including chloroquine, hydroxychloroquine, favipiravir (T-705) and remdesvir, currently the only authorized drug for use under an Emergency Use Authorization. However, there is only limited information regarding the safety profiles of the proposed drugs, in particular drug-induced cardiotoxicity. Here, we evaluated the antiviral activity and cardiotoxicity of remdesivir, chloroquine using Vero cells and cardiomyocytes-derived from human pluripotent stem cells (hPSC-CMs) as an alternative source of human primary cardiomyocytes (CMs). In this study, remdesivir, chloroquine, hydroxychloroquine and favipiravir (T-705) showed 50% effective concentrations of 2.0μM, 6.3 μM, 6.8 μM, >100 μM, respectively, and 50% cytotoxicity concentration of >100 μM, >100 μM, 76.1 μM, >100 μM, respectively in Vero cells. In hPSC-CMs, remdesivir exhibited up to 60-fold higher antiviral activity compared to Vero E6 cells; however, it also induced moderate cardiotoxicity in these cells. Chloroquine showed lower antiviral activity compared to Vero E6 cells, and induced weak cardiotoxicity in hPSC-CMs. Overall, our study reveals that close monitoring of the cardiac function should be advised in SARS-CoV-2-infected patients under remdesivir medication, in particular individuals with pre-existing heart conditions.
코로나-19 감염증(COVID-19)은 중증 급성호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV2)에 의해 발병하는 호흡기 질환으로서 세계 대유행으로 공중 보건학적으로 심각한 피해를 주고 있다. 이에 따라 몇가지의 항바이러스 약물 후보군(클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르(T-705), 렘데시비르)이 치료제로서의 가능성을 평가받고 긴급 사용승인이 되었다. 하지만 이러한 약물들의 심장 독성을 포함한 안전성 평가에 대한 제한적인 정보가 보고되어 있다. 본 연구에서는 베로 세포에서 항바이러스 약물 후보군들의 약효와 세포 독성을 평가하고, 사람의 만능줄기세포에서 분화시킨 심근 세포를 프라이머리 심근 세포로 이용하여 렘데시비르와 클로르퀸에 대한 약효와 심근세포독성을 평가하였다. 우리는 베로 세포에서 렘데시비르가 세포 독성은 없으며 약물들 중 가장 우수한 약효(2 μM)를 보였으며, 클로로퀸은 세포독성 없이 6.3μM의 약효를 보였다. 하이드록시클로로퀸은 클로로퀸과 비슷한 약효(6.8μM)를 보였지만 세포 독성이 관찰되었으며, 파비피라비르는 세포 독성은 없었지만 약효도 관찰되지 않았다. 사람 심근세포에서 렘데시비르는 베로 E6 세포에서보다 60배 이상의 높은 약효를 보였으나, 중등 정도의 심근 세포 독성을 유발하였다. 클로로퀸은 베로 E6 세포에서보다 낮은 약효를 보였으며, 약한 수준의 심근 세포 독성을 유발하였다. 이러한 실험결과를 통해 코로나-19 바이러스에 감염된 환자나 특히 심장 기저 질환 환자들에 있어서 렘데시비르를 적용하기 위해서 심장 기능에 대한 모니터링이 필요하다는 것을 강조할 수 있었다.
