Encochondral ossification process, which is involved in the growth and regeneration of bone tissue, is known to progress in coupling of angiogenesis and osteogenesis. Key ligands and receptors that regulate coupling of angiogenesis-osteogenesis and control proper bone growth and regeneration are poorly understood. In present study, I show that VEGFR2 signaling in type H endothelial cells (ECs) mainly drives the coupling of angiogenesis-osteogenesis by upregulating Dll4, Noggin, and MMP9 during longitudinal bone growth. In comparison, VEGFR3 and Tie2 signaling have negligible roles in type H ECs and do not alter the effects of VEGFR2 signaling in the coupling of angiogenesis-osteogenesis during longitudinal bone growth. Moreover, during bone regeneration after fracture, Type H ECs reappear while distinct levels of angiogenic receptors were shown. Endothelial VEGFR2 also plays key roles in the endochondral ossification during bone regeneration. Similarly, VEGFR2 signaling in type H ECs positively regulates the activity of Notch signaling and the synthesis of Noggin and MMP9 during bone regeneration. Together, I show the pivotal roles of VEGFR2 in type H ECs in endochondral ossification during bone growth and regeneration.
골 조직의 성장과 재생에 관여하는 연골내골화과정은 혈관신생과 골형성이 짝지어 진행되는 것으로 알려져 있다. 혈관신생-골형정의 짝지음과정에서 핵심 리간드와 수용체에 대해서는 아직 알려진 바가 적다. 본 연구를 통해 H형 혈관 내피세포에서 제2 혈관내피세포성장인자 수용체(VEGFR2) 신호전달과정이 델타 유사 리간드 4(Dll4), 노긴(Noggin), 그리고 기질단백분해효소 9(MMP9)의 발현을 증진함으로서 혈관신생과 골형성을 짝짓는 것을 규명하였다. 대조적으로 제3 혈관내피세포성장인자 수용체(VEGFR3) 및 Tie2 수용체의 신호전달과정은 H형 내피세포에서 연골내 골화과정 및 VEGFR2 신호전달과정에 영향을 주지 않는 것을 확인 하였다. 골절 후 골 조직이 재생될때 성장기에만 관찰되었던 H형 혈관내피세포가 다시 나타나는 것을 확인하였고 혈관신생에 관련된 수용체의 발현 양상을 규명하였다. 성장기 연골내 골화과정과 유사하게 골 재생과정에서도 H형 혈관내피세포에서 VEGFR2 신호전달과정이 유사하게 혈관신생과 골형성을 짝짓는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 골 조직의 성장 및 재생과정에서 일어나는 연골내 골화과정에서 H형 혈관내피세포의 VEGFR2가 중추적인 역할을 하는 것을 규명하였다.
