Immunogenic cell death (ICD) is distinguished by the release of tumor-associated antigens (TAAs) and danger-associated molecular patterns (DAMPs). This cell death has been studied in the field of cancer immunotherapy due to the ability of ICD to induce antitumor immunity. In this thesis, we develop polypeptide and nanomedicine based ICD inducers for enhanced cancer immunotherapy.
In chapter 1, endoplasmic reticulum (ER) stress-mediated ICD inducing fluorinated mitochondria-disrupting helical polypeptides (MDHPs) are reported. The fluorination of the polypeptide provides a high helical structure and potent anticancer ability. This helical polypeptide destabilizes the mitochondrial outer membrane, leading to the overproduction of intracellular reactive oxygen species (ROS) and apoptosis. In addition, this oxidative stress triggers ER stress-mediated ICD. The in vivo results show that co-treatment of fluorinated MDHP and anti-Programmed death-ligand 1 antibodies (αPD-L1) significantly regresses tumor growth and prevents metastasis to the lungs by activating the cytotoxic T cell response and alleviating the immunosuppressive tumor microenvironment. These results indicate that fluorinated MDHP synergizes with the immune checkpoint blockade therapy to eliminate established tumors and to elicit antitumor immune responses.
In chapter 2, we develop a tannic acid (TA)-Fe3+ coated doxorubicin (DOX) encapsulated DSPE-PEG micelles (TFDD) as an apoptosis/ferroptosis-mediated ICD inducer for enhanced cancer immunotherapy. By coating TA-Fe3+ on the surface of DOX loaded micelles, an apoptotic agent and a ferroptotic agent are simultaneously delivered into the cancer cells and occur cell death. Furthermore, the oxidative environment in cancer cells generated by apoptosis/ferroptosis hybrid pathway stimulates ER and leads to ICD induction. These results suggest that TFDD results in reinforced ICD induction by apoptosis/ferroptosis-mediated oxidative stress.
면역원성 세포 사멸은 종양 관련 항원 및 위험 관련 분자 패턴들의 방출로 구별됩니다. 이러한 세포 사멸은 항암 면역반응을 유도하는 면역원성 세포 사멸의 능력 때문에 암 면역치료 분야에서 연구되어 지고 있습니다. 이 학위논문에서 향상된 암 면역치료를 위한 폴리펩타이드와 나노의학을 기반으로 한 면역원성 세포 사멸 유도체를 개발하였습니다.
첫번째 장에서는 소포체 스트레스에 의한 면역원성 세포 사멸을 유도하는 플루오린화된 미토콘드리아를 붕괴시키는 나선 폴리펩타이드를 보고하였습니다. 펩타이드의 플루오린화는 높은 나선형 구조와 강력한 항암능력을 제공합니다. 이 나선 폴리펩타이드는 미토콘드리아의 외막을 불안정하게 하여 세포내의 활성 산소 종의 과잉생산과 자가사멸을 초래합니다. 게다가, 이 산화적 스트레스는 소포체 스트레스에 의한 면역원성 세포 사멸을 유발합니다. 동물실험 결과는 플루오린화된 폴리펩타이드와 면역관문 억제제인 αPD-L1의 공동처리가 종양 성장을 현저하게 퇴화시키고, 세포 독성 T 세포의 활성화와 면역 억제적인 종양 미세환경의 완화를 통해 폐로의 전이를 방지하였습니다. 이러한 결과들은 플루오린화된 폴리펩타이드가 면역 관문 차단 요법과 협력 효과를 발휘하여 확립된 종양을 제거하고 항암 면역 반응을 유도함을 나타냅니다.
두번째 장에서는 향상된 암 면역치료를 위한 자가사멸/페롭토시스에 의한 면역원성 세포 사멸 유도체로서 타닌산과 철이온이 코팅된 독소루비신을 탑재한 미셀을 개발하였습니다. 독소루비신이 탑재된 미셀 표면에 타닌산과 철이온을 코팅함으로써 자가사멸 물질과 페롭토시스 물질이 암세포에 동시에 전달되어 세포 사멸을 일으킵니다. 또한, 자가사멸과 페롭토시스 혼성 경로에 의해 생성된 암세포의 산화적 환경은 소포체를 자극하고 면역원성 세포 사멸을 유도합니다. 이러한 결과들은 위의 미셀이 자가사멸과 페롭토시스에 의한 산화적 스트레스에 의해 강화된 면역원성 세포 사멸 유도를 초래함을 보였습니다.
