Cyclopentadienyl ($Cp^X$)-based group 9 transition-metal complexes have been under spotlight for C–H functionalization reactions. Especially, iridium-catalyzed C–H amination draws special attention since the process provides synthetically useful nitrogen-containing compounds in bioactive molecules, natural products, and materials. While a diverse range of catalytic transformation has been established, selective C–H amination in presence of competing reactive units is still elusive. In this context, described herein is the development of highly selective C–H amidation reactions utilizing newly developed iridium catalysts.
First, Cp$^*$Ir(III)-catalyzed C–H amidation has been established using dioxazolone as a nitrene precursor. The C–H aminations using organic azide have a limited flexibility due to intrinsic instability of these compounds. Stoichiometric experiments and Density Functional Theory (DFT) calculation in this study led us to conclude that dioxazolones are much more efficient than acyl azides in a C–N coupling step. Importantly, higher reactivity of iridium-dioxazolone system enables the development of efficient catalytic C–H amidation with a broad range of challenging substrates.
Second, a new catalytic platform for C–N bond formation has been developed using Cp$^*$-based iridium catalysts in combination with LX chelators. Using the highly reactive metal-nitrenoid intermediate, aromatic C($sp^2$)–H bonds were readily amidated in intramolecular manner leading to benzo-fused $\delta$-lactams. In particular, X-ray crystallographic analysis revealed that the reaction mode is different from widely-accepted pathways. Based on this mechanistic insight, a new synthetic route to diverse spirolactams has also been established.
Third, highly selective nitrenoid transfer is enabled by cooperative two-point modulation of ligands in the $Cp^X$Ir(III)($\kappa^2$-chelate) catalyst system. Using statistical analysis of catalysts’ structural effects, the underlying chemoselectivity trends was successfully interrogated in a quantitative manner. The resultant multivariate regression model predicts the reaction outcomes from a large set of catalyst candidates without experimental hit-or-miss cycles. On the basis of the quantitative analysis, a new catalytic platform is now established for the unique lactam formation, leading to the unprecedented chemoselective reactivity toward a diverse array of competing sites.
9족 전이 금속 촉매를 이용한 탄소-수소 결합 기능화 반응에 대한 연구는 매우 활발히 진행되어왔다. 그 중에서도, 천연물 등에 널리 존재하는 질소화합물의 중요성으로 인해, 탄소-질소 결합 형성 반응은 특히 큰 관심을 받아왔다. 그러나, 경쟁하는 여러 반응 단위들의 존재하에서 표적 위치만을 선택적으로 기능화하는 반응의 개발은 여전히 그 결과가 미비하였다. 이러한 맥락에서, 본 연구에서는 새롭게 개발한 이리듐 착물을 촉매로 사용하여 특정 탄소-수소 결합을 선택적으로 아미드화하는 반응들을 개발하였다.
첫째로, 이리듐 촉매 하에서 다이옥사졸론을 질소원으로 하는 탄소-질소 결합 형성 반응을 개발하였다. 기존에 널리 사용되어온 아자이드 화합물은 불안정하고 상대적으로 높은 반응 온도가 필요하여 다양한 위치에 아미드기를 도입하는데 어려움이 있었다. 본 연구에서는 화학양론 실험과 밀도범함수 계산을 이용하여 다이옥사졸론이 기존의 아자이드보다 훨씬 더 효율적인 질소원이라는 것을 밝혀내었다. 또한 이리듐 촉매와의 높은 반응성을 이용하여 온화한 조건에서 다양한 기질의 탄소-수소 결합에 아미드기를 도입할 수 있음을 보여주었다.
둘째로, 싸이클로펜타다이에닐 리간드를 가지는 이리듐 착물에 새로운 리간드들을 추가로 도입함으로써, 기존과는 다른 반응 매커니즘을 통해 탄소-질소 결합을 형성할 수 있음을 밝혀내었다. 이를 이용한 다양한 방향족 기질과의 분자 내 반응을 통해, 다양한 6각 질소 고리 화합물들을 새로 합성하였다. 특히, X-선 결정학 분석 결과를 통해 반응생성물이 기존에 널리 알려진 것과는 다른 경로를 통해 합성되었다는 것을 밝혀내었고, 이를 이용하여 다양한 스피로 고리 화합물 또한 합성이 가능함을 확인하였다.
셋째로, 단일 이리듐 촉매 시스템에서 두 곳의 리간드를 협동적으로 변화시킴으로써 경쟁하는 두 반응 경로를 선택적으로 조절할 수 있음을 밝혀내었다. 특히 본 연구에서는, 화학 선택성에 영향을 미치는 촉매의 구조적 영향을 통계학적 기법을 이용하여 정량적으로 분석하였다. 이를 통해 얻어진 다변수 선형 회귀 모델은 촉매 개발 과정에서 있을 수 있는 시행 착오의 횟수를 획기적으로 줄이는 데 이바지하였다. 결과적으로, 경쟁할 수 있는 다양한 반응 단위들의 존재하에서 구조적으로 다른 락탐 생성물들을 높은 선택성으로 얻을 수 있는 새로운 촉매 시스템을 개발하였다.
