Glycine transporters that regulate the levels of brain glycine –an obligatory coagonist for NMDA receptors –are important therapeutic targets for disorders with altered NMDAR function. While GlyT1 and GlyT2 have filled the role of such candidates, it remains to be discovered whether these two glycine transporters constitute the entirety of glycine homeostasis mechanism in the brain, or whether other transporters also play essential roles. As an answer, we hereby report that SLC6A20A, a transporter originally designated as imino acid transporter of proline, can also regulate glycine levels, and by extension, NMDAR function in the brain. SLC6A20 transcript and protein levels were increased in mutant mice with PTEN lacking the C-terminus through enhanced β-catenin binding to the Slc6a20A gene. These mice displayed reduction of proline and glycine and decreased NMDAR currents. Elevating glycine levels back to normal ranges by antisense-oligonucleotide-induced SLC6A20 knockdown, or the competitive GlyT1 antagonist sarcosine, normalized NMDAR currents and climbing behavior. Conversely, mice lacking SLC6A20A displayed increased extracellular glycine levels and NMDAR currents. Lastly, both mouse and human SLC6A20 mediated proline/glycine transports, and SLC6A20 proteins could be detected in human neurons. Collectively, these results highlight SLC6A20A both as a novel regulator of glycine homeostasis within the brain, and a promising candidate for therapeutic intervention for brain disorders involving NMDAR hypofunction.
NMDA 수용체의 필수 보조제 인 뇌 글리신의 수준을 조절하는 글리신 수송 체는 NMDAR 기능이 변경된 장애에 대한 중요한 치료 표적입니다. GlyT1과 GlyT2가 이러한 후보의 역할을 채웠지만,이 두 글리신 수송 체가 뇌에서 글리신 항상성 메커니즘의 전체를 구성하는지 또는 다른 수송 체도 필수적인 역할을하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이에 대한 답으로, 우리는 원래 프롤린의 이미 노산 수송 체로 지정된 수송 체인 SLC6A20A가 글리신 수준을 조절할 수 있으며, 나아가 뇌에서 NMDAR 기능을 조절할 수 있다고보고합니다. SLC6A20 전 사체 및 단백질 수준은 Slc6a20A 유전자에 대한 향상된 β- 카테닌 결합을 통해 C- 말단이 결여 된 PTEN을 갖는 돌연변이 마우스에서 증가되었다. 이 마우스는 프롤린과 글리신의 감소와 NMDAR 전류 감소를 나타냈다. 안티센스 올리고 뉴클레오타이드로 유도 된 SLC6A20 녹다운 또는 경쟁적인 GlyT1 길항제 사르코 신, 정규화 된 NMDAR 전류 및 등반 행동에 의해 글리신 수준을 정상 범위로 되돌립니다. 반대로, SLC6A20A가 결여 된 마우스는 증가 된 세포 외 글리신 수준과 NMDAR 전류를 나타냈다. 마지막으로, 마우스 및 인간 SLC6A20 매개 프롤린 / 글리신 수송 및 SLC6A20 단백질은 인간 뉴런에서 검출 될 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 SLC6A20A가 뇌 내의 글리신 항상성의 새로운 조절 자이자 NMDAR 기능 저하와 관련된 뇌 질환에 대한 치료 적 개입을위한 유망한 후보임을 강조합니다.
