CHD8 is a member of chromatin remodeler, which implicated in autism spectrum disorders. CHD8 also well known by its various binding partners. Although many studies investigated heterozygous Chd8 deletion model mouse or conducted patient-base genome analysis, the in vivo function of CHD8 still unclear. However, it is difficult to investigate the function of CHD8 because homozygous Chd8 deletion in mice shows embryonic lethality. To solve these problems, I created conditional knockout mice of Chd8 by crossing neocortical glutamatergic neuronal cre line, Emx1-Cre, which originated from dorsal telencephalon. This Chd8 deletion caused elimination of neocortical structure, Emx1-Cre;Chd8fl/fl mice survive after adult stage. Abnormal morphology showed in these mice caused by apoptosis of differentiated or differentiating neurons during cortical development (E12.5). These mice showed abnormal behaviors in adult stage such as hyperactivity, anxiolytic behavior and increased social interaction, suggesting behavioral disinhibition. Unexpectedly, they displayed normal visual, auditory, olfactory, pain sensing function and partial impairment of motor function. In more complex visual task and fMRI results showed that these mice only could conduct simple visual tasks using light sensing and light movement function by superior colliculus (SC). In addition, these mice showed enhanced whisker-related somatosensory function and these enhancement related to increased thalamic activity with fast activation/inactivation kinetics revealed by 15.2-Tesla fMRI. Furthermore, VPM neurons of these mice showed increased intrinsic excitability and inhibitory inputs from thalamic reticular nucleus (TRN) which receive inputs from cortex to ventral posteromedial nucleus (VPM) were reduced in these mice tested by sIPSC, suggesting weakening of feedback loop circuit of somatosensory pathway. These results suggest the apoptotic role of excitatory neuronal CHD8 in neurodevelopment, and eliminated neocortical structures directly and indirectly causes variety of impacts in mouse behaviors.
CHD8은 염색질 개조 단백질의 일종으로 자폐증과 많은 관련이 있다고 알려져 있다. 또한, CHD8은 수 많은 상호작용을 하는 것으로도 유명하다. 그 동안 헤테로 생쥐와 환자의 유전자 분석을 통해 여러 연구가 진행되었지만, 아직까지도 생체 내의 CHD8의 기능에 대해서는 밝혀진 바가 적다. 하지만, CHD8의 기능은 호모 생쥐가 태아에서부터의 사망하기 때문에 연구가 어려웠다. 이를 극복하기 위해 전두엽의 흥분성 신경 세포에 특이적으로 CHD8 유전자를 제거한 생쥐를 제작하였다. 이 생쥐는 심한 신피질 구조의 손상을 보였으며, 이는 태아 시기에 분화하는 신경 세포의 세포 사멸에 의한 것이었다. 또한 이 생쥐는 시각, 청각, 후각 등의 정상적인 감각 능력을 보임과 동시에, 과행동, 감소된 불안 행동, 증가한 사회성 등의 여러 가지 특이적 증상을 보였다. 그 중 시각은 추가적인 행동 분석과 fMRI 분석을 통해 그 기능이 일부 제한됨을 밝혔다. 또한, 이 생쥐는 수염과 관련된 감각의 분석에서 향상된 감각이 관찰되었는데, 이에 대한 원리를 fMRI와 전기생리 실험을 통해 규명하였다. 따라서 이번 연구를 통해 CHD8의 흥분성 신경 세포 특이적인 기능을 밝힐 수 있었고, 추가적으로 신피질 구조가 붕괴된 생쥐의 다양한 이상 행동에 대해서도 분석할 수 있었다.
