Lymphatic vessels around the body drain excess fluid and protein from tissues and serve as a conduit for trafficking immune cells. The central nervous system (CNS) was long thought to lack lymphatic drainage; fluid and macromolecules were instead thought to be cleared from the CNS by other routes, such as through absorption into the bloodstream, or through channels running along the outside of blood vessels or nerves to reach the lymphatic system outside the CNS. A few years ago, lymphatic vessels were discovered in the dura mater, the outermost of the three meningeal membranes that envelop the CNS. They were reported to provide a route for immune cells trafficking from the CNS and for clearing CNS waste, and to thus represent potential therapeutic targets for neurological diseases. However, exactly how they might ena-ble drainage from the brain has remained unclear, and whether they even have a role in drain-age has been questioned. Here I demonstrate that meningeal lymphatic vessels at the base of the rodent skull provide a direct route for the clearance of proteins and other large molecules from the CNS to the peripheral lymphatic system. I further characterize age-related changes in these vessels that impair their drainage function and that might contribute to ageing-associated neurological diseases.
뇌는 우리 몸의 20%가 넘는 에너지를 사용하는 거대한 장기이며 상당한 양의 노폐물이 생성되는데, 이중 베타-아밀로이드, 타우 단백질과 같은 물질이 배출되지 않고 뇌에 축적되면 뇌 인지 기능이 저하되고 치매 발병 확률이 높아진다. 하지만 다른 장기와 다르게 뇌 자체에는 우리 몸의 하수도 역할을 하는 림프관이 존재하지 않기 때문에 뇌가 어떤 식으로 노폐물을 배출하며 항상성을 유지할 수 있는지는 오랜 의문 이자 관심사였다. 최근 연구를 통해서 뇌를 둘러싸고 있는 막에 존재하는 뇌막 림프관(meningeal lymphatic vessel)이 뇌척수액(cerebrospinal fluid)과 함께 뇌의 노폐물을 배출시킬 것이라는 주장이 제기되었지만, 뇌막 림프관 자체의 해부학적 구조 및 특성이 자세히 밝혀지지 않아 그 정확한 기능에 대해서 많은 논란이 있었다. 이는 뇌막 림프관이 두꺼운 머리뼈에 붙은 뇌막 속에 위치하여 주변 혈관 및 구조물들과 복잡하게 얽혀있어 관찰이 어려웠기 때문이다. 본 연구에서는 이러한 제한 점을 극복하기 위해 생쥐의 뇌막을 머리뼈에서 분리하지 않고 염색하여 뇌막 전체를 촬영할 수 있는 기법을 개발하였고, 이를 통해 뇌막 림프관의 전체적인 형태와 미세 구조를 관찰하였다. 그동안의 학설에 의하면 뇌척수액은 두개골 위쪽(dorsal skull)에 존재하는 거미막 융모(arachnoid villi)와 같은 구조물을 통해 혈관으로 배출된다고 생각되어 왔다. 그러나 본 연구에서 개발한 영상 기법을 통해 관찰한 결과 두개골 바닥 (skull base)에 존재하는 뇌막 림프관이 뇌척수액과 노폐물 배출에 매우 적합한 구조로 되어 있음을 확인하였다. 이러한 구조적 특징이 실제 뇌척수액 배출 기능과 관련 있는지 확인하기 위해, 쥐의 뇌척수액 내로 조영제를 주입한 후 자기공명영상을 촬영하여 실시간으로 조영제가 배출되는 모습을 관찰하였고, 뇌척수액이 두개골 바닥을 거쳐 경부 림프관과 림프샘으로 빠르게 도달함을 확인하였다. 또한, 뇌척수액과 뇌실질 안으로 형광 고분자물질을 주입한 후에 시행한 형광 현미경 촬영상에서 두개골 바닥에 존재하는 뇌막 림프관이 뇌척수액을 두개골 바깥의 경부 림프관으로 배출시키는 모습을 확인하였다. 특히 노화가 진행됨에 따라 이러한 뇌막 림프관의 구조가 망가지고 뇌척수액을 배수하는 기능이 현저히 저하된다는 사실을 규명하였다. 본 연구를 통해 그동안 수수께끼로 남아있었던 뇌척수액과 뇌 노폐물의 배출 경로를 상세히 밝히고 노화에 따른 뇌막 림프관의 구조 변화와 기능 저하를 규명하여, 향후 치매 등과 같은 퇴행성 뇌 질환 치료에 새로운 돌파구가 될 것으로 기대된다.
