During eukaryotic evolution, mitochondria have gradually transferred their genes to the nucleus, shaping the eukaryotic genome. Despite its significance on evolution and involvement in various disorders and aging, however, the nuclear mitochondrial DNA transfer (NUMT) has not yet been thoroughly investigated in the human genome. Here I aimed to analyze the NUMTs in the modern human genome comprehensively. Using 6,575 whole-genome sequences from the diverse human population, I identified 1,374 polymorphic NUMTs, which exhibited heterogeneous distribution over major ethnic groups. This analysis revealed that NUMTs are being integrated into the human genome with a rate of ~2x10$^{-5}$ per germ cell per year, and more than ~10% of the human population have de novo NUMTs at present. Five of them were found in exonic regions, disrupting exon-intron junctions or start codon of a gene, which suggests the potential involvement of NUMTs on the translation of a gene. I estimated the insertion timing of NUMTs and their distribution over major ethnic groups and identified several genetic bottlenecks during the human migration out of Africa. In addition, this data demonstrated that the structure of NUMTs is not just a single stretch of mitochondrial DNA but has a complex structure suggesting the involvement of various DNA repair mechanisms, including nonhomologous end-joining repair. Collectively, this study represents the most comprehensive analysis of NUMTs in the modern human genome to date, providing the population colonization dynamics of NUMTs and their molecular characteristics.
미토콘드리아와 진핵세포의 공생관계가 성립된 이후로, 미토콘드리아의 유전체는 점차적으로 진핵세포의 핵 유전체 안으로 유입되어왔다. 이는 진핵세포의 진화에 상당한 영향을 미쳤으며, 인간에서 질병 및 노화와의 관련성이 보고되기도 하였다. 그럼에도 불구하고 핵 유전체로 전이되는 미토콘드리아 서열에 대한 심도있는 연구가 진행되지는 못하였다. 본 연구는 현대 인류의 유전체에서 발견되는 이러한 미토콘드리아 유전체 전이 현상을 통합적이고 체계적으로 분석하고자 하였다. 우리는 다양한 인종으로부터 얻어진 6,575개의 전장 유전체 분석하여 1,374개의 다형성을 보이는 미토콘드리아 유전체 전이를 발견하였다. 이들은 주요 인종에 다양한 분율로 분포하는 것으로 확인되었다. 본 연구의 분석결과 진핵세포 하나마다 매년 대략 2x10$^{-5}$ 개의 미토콘드리아 유전체 전이현상이 나타나고, 현재 인류의 10% 가량이 새롭게 유입된 미토콘드리아 유전체를 핵내에 가지고 있는 것으로 확인되었다. 흥미롭게도 유전자의 엑손에 삽입된 미토콘드리아 유전체 전이가 5개 발견이 되었는데, 이중 일부는 엑손과 인트론의 경계나 단백질 전사 시작 코돈을 파괴함으로써 유전자 전사 및 번역에 영향을 주는 것으로 생각된다. 미토콘드리아 유전자 삽입 부위 근처의 단일염기다형성과의 관계를 통해 우리는 각 미토콘드리아 유전자 전이의 발생 시점을 대략적으로 예측할 수 있었고, 이들의 주요 인종에서의 분포 양상과 비교함으로써 인류가 아프리카를 떠나 전세계로 이동해 나가는 과정에서 있었던 유전자 병목 현상을 재구성할 수 있었다. 이에 더해서, 전장 유전체 데이터의 심도있는 고찰을 통하여 미토콘드리아의 서열이 다소 복잡한 구조를 가지고 있는 경우들을 확인하였다. 또한, 삽입된 미토콘드리아 서열의 경계에 미세상동성을 가지고 있는 경우들이 많아 삽입과정에 비상동성 말단봉합이 주로 연관되어있을 가능성을 제시하였다.
