Accumulation of Amyloid-beta (Aβ) in blood vessel walls and brain tissues is major pathologies of AD. Aβ depositions on the outer wall of vessels are called cerebral amyloid angiopathy (CAA) and have been thought to be a result of the failure of Aβ clearance. Two types of perivascular clearance mechanisms, intramural periarterial drainage (IPAD) and the perivascular cerebrospinal fluid (CSF) influx have been identified, the exact contribution of CAA on perivascular clearance is still not well understood. The effect of amyloid deposition on the structure and function of perivascular clearance systems was investigated using the APP/PS1 transgenic mouse model. The pathological changes of the key elements of system such as the periarterial basement membrane, vascular smooth muscle cells (vSMCs), and vascular pulsation were evaluated in middle-aged (7-9 months) and old-aged (19-21 months) mice accompanied by CAA progression. Structural and functional changes of vasculature were examined by in vivo imaging and immunofluorescence. CSF influx and interstitial fluid efflux was quantified by ex vivo fluorescence imaging. Amyloid deposition on the vascular wall disrupted the integrity and morphology of the basement membrane. With CAA progression, vascular pulsation was augmented, and conversely, vSMC coverage was decreased. These pathological changes were more pronounced in the surface arteries with earlier amyloid accumulation than in penetrating arteries. ISF efflux and perivascular CSF influx were impaired in the middle-aged APP/PS1 mice and further aggravated in old age, showing severely impaired patterns. Reduced clearance was also observed in old-aged wild-type mice, however the ISF efflux and CSF influx patterns were not completely destroyed. Solute transport within the brain is significantly decreased with aging, but not in AD. These findings suggest that CAA is not merely a consequence of perivascular clearance impairment, but rather a contributor to this process, causing changes in arterial function and structure and increasing AD severity.
고령화 사회로 접어들면서 퇴행성 질환에 대한 관심이 증대 됨에 따라 65세 이상의 인구에서 유병률이 높은 치매에서 가장 흔한 유형인 알츠하이머에 대한 관심도 증가하고 있다. 기존 알츠하이머 치료연구들이 아밀로이드 베타 생성을 억제하는 방식으로 진행 되었으나, 최근에는 알츠하이머 환자들이 아밀로이드 생성기작보다는 제거 기작의 손상이 더 문제라는 보고들이 늘어나면서 아밀로이드베타 제거 기작에 관해 더 많은 관심이 쏠리고 있다. 아밀로이드 베타 제거기작 중 하나인 혈관배수제거현상은 뇌의 체액인 뇌척수액과 세포간질액 들이 혈관의 움직임을 타고 뇌 안으로 들어가거나 나가는 과정에서 아밀로이드 베타를 제거하는 현상으로 뇌 안의 림프기능으로 여겨지고 있다. 이 현상이 알츠하이머의 가장 큰 위험인자인 노화와 알츠하이머에서 어떤과정을 거쳐서 변화되었는지를 밝히고자 하였다. 두 가지 종류의 혈관 배수 제거 현상은 각각 뇌척수액과 세포간질액의 움직임과 관련이 있으며, 공통적으로 모두 심장 박출에 의한 지속적인 혈관 움직임에 영향을 받고, 이 지속적인 혈관의 움직임은 동맥의 직경을 조절하는 근육세포인 평활근세포와도 밀접한 관련이 있다. 두 종류의 액체는 모두 동맥의 기저막을 따라 이동하는 등 두가지 종류의 배수 현상은 현상의 주요인자들을 공유하고 있다. 알츠하이머와 노화가 진행되는 과정에서 이 주요인자들이 어떻게 변화되었는지를 조직학적 방법, 살아있는 동물에서의 형광 이미징, 사후 동물 뇌에서의 형광이미지를 통해서 밝혀내었다.
아밀로이드 베타가 침착되면서 기저막 세포들의 모양 변화와 막의 연속성이 손상되었으며, 평활근 동맥에서 세포의 비중이 감소하게 되었다. 아밀로이드 베타가 침착된 동맥들은 평활근 세포를 잃으면서 과도한 혈관 움직임을 보였는데, 이는 척수액과 간질액의 이동을 저해시켜 아밀로이드 제거 시스템이 저해되어 있음이 관찰되었다. 반면 노화에 의해서는 기저막과 평활근 세포의 뚜렷한 변화는 관찰되지 않았으나, 혈관의 움직임이 저해되면서 뇌 안에서의 물질이동이 느려지고 척수액과 간질액의 이동도 줄어드는 것이 관찰되었다. 알츠하이머와 노화에서 모두 척수액과 간질액의 이동이 줄어들지만 알츠하이머에서는 더 빠르게 변화가 감지되며, 아밀로이드가 혈관에 더 많이 침착될수록 혈관의 기능과 구조의 변화 척수액과 간질액의 이동이 모두 더 악화되었다. 같은 동맥 내에서도 아밀로이드 침착이 더 빨리 일어나는 표면 동맥은 관통 동맥에 비하여 혈관의 구조 변화와 움직임 변화가 더 빠르게 관찰되었다. 이 연구를 통하여 알츠하이머에서 상대적으로 관심을 덜 받았던 혈관외벽에 축적되는 아밀로이드 베타 역시 제거기작을 망가트려서 알츠하이머를 더욱 나쁘게 할 수 있음을 보여주었으며, 혈관의 기능과 구조 변화를 일으켜 혈관 병인을 유발할 수 있음을 알 수 있었다. 따라서 알츠하이머 치료 타겟을 찼는데 응용될 수 있을 것으로 예상된다.
