Sjӧgren’s syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease that attacks exocrine organs and leads to chronic inflammation with decreased tear and saliva production. Despite the extensive dryness and other complications, it is underdiagnosed, undertreated, and under-researched. Particularly, there exists no pathophysiological marker that may allow earlier diagnosis and capture the progression of the disease. Here, we investigate the role of cellular double-stranded RNAs, especially those from mitochondria (mt-dsRNAs) in SS. We find that mt-dsRNA expressions were elevated in saliva and tear of SS patients, but not in non-SS sicca patients. We then establish a functional polymer film-based surface modification to establish an in vitro 3-D culture system of human salivary gland acinar cells and analyze the role of mt-dsRNAs in response to exogenous dsRNA stress. We find that dsRNA stress leads to increased expression of mt-dsRNAs and their cytosolic export, which is accompanied by molecular phenotypes of SS such as increased type I interferons, decreased tight junction complex proteins, and decreased water channel protein Aquaporin-5. Interestingly, reducing mt-dsRNA expression by inhibiting mitochondrial RNA polymerase rescued the molecular phenotypes of SS induced by dsRNA stress. Moreover, antioxidant resveratrol alleviates the effect of dsRNA stress partly by preventing mt-dsRNA induction. Altogether, our study unveils mt-dsRNAs as a potential pathophysiological marker and therapeutic target to prevent SS and other autoimmune disorders.
쇼그렌증후군 (SS)은 만성 전신 염증질환으로 외분비샘을 주로 침범하는 자가면역질환이다. 본 학위논문에서는 세포 내 발현되는 이중가닥 RNA, 특히 미토콘드리아에서 발현되는 이중나선 RNA (mt-dsRNA) 의 역할을 조사한다. 본 논문에서는 쇼그렌증후군 환자의 침과 눈물에서만 mt-dsRNA의 발현량이 증가했음을 확인했다. 질병 환경 모사를 위해 기능성 고분자 필름 기반 표면을 확립하여 인간 침샘 세포의 3D 배양 시스템을 구축했다. 이중나선 RNA (dsRNA) 기반 스트레스를 가했을 때 mt-dsRNA의 발현 증가와 증가된 Interferon-stimulated genes (ISGs), 그리고 밀착연접 및 물-채널 단백질 발현량 감소와 같은 질병의 분자적 특징이 동반된다는 것을 확인했다. 미토콘드리아 RNA의 발현을 억제함으로써 질병의 분자적 증상을 완화할 수 있었고 항산화 resveratrol 역시 mt-dsRNA 양을 조절하여 스트레스의 영향을 완화한다는 점을 확인했다. 본 연구는 mt-dsRNA를 병태생리학적 표식과 다양한 자가면역질환을 예방하기 위한 치료 목표물로 규명한다.
